La Inflamación Tipo 2 y el Nuevo Paradigma en Asma y RSCcPN: SEAIC-2021
La inflamación T2 está presente en aproximadamente un 50-70% de los pacientes con asma (Tran et al., 2016). La guía GINA establece la presencia de este tipo de inflamación en caso que los eosinófilos en sangre ≥150 cél/μl y/o FeNO ≥20 ppb y/o eosinófilos en esputo ≥2% y/o asma desencadenada por alérgenos y/o la necesidad de mantener los corticoides orales (CO) (GINA 2021).
El fenoendotipado de la inflamación T2 va más allá de las categorías de asma alérgico o eosinofílico (Figura 1). Estas comparten una serie de rasgos clínicos bajo el prisma T2 (Laidlaw et al., 2021).
Perfil del paciente asmático en España
Figura 1. Fenotipos de asma grave según las guías GEMA 5.1
La asociación entre el asma y la rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcPN) con perfil T2 engloba manifestaciones diferentes en una misma vía respiratoria. Esta asociación, tiene una repercusión en la función pulmonar, tanto en términos de FEV1 y de obstrucción como, indirectamente, en el aumento del FeNO (Wu et al., 2017).
Es necesario mejorar los criterios de clasificación de los pacientes con asma T2 y comenzar a hablar de T2 o NO-T2, en vez de T2 alto o bajo para evitar confusiones. Debe alcanzarse un consenso en la utilización de términos, y hacer que estos biomarcadores sean accesibles en la consulta (Figura 2). Por otra parte, es frecuente que varios de estos marcadores coexistan (Price et al., 2019).
Perfil del paciente asmático en España
Figura 2. Biomarcadores para el diagnóstico y predicción de la respuesta terapéutica en enfermedades alérgicas y asma T2
En cuanto a la caracterización del asma en la población española, la cohorte MEGA ha permitido analizar las características inflamatorias de pacientes con asma de cualquier gravedad en España (Rial et al., 2021). En aquellos con asma grave, seguidos en Unidades de Asma y con tratamiento optimizado, se detectaron niveles elevados de IgE total, eosinófilos en sangre periférica y esputo, así como de FeNO.
En el estudio BRAVO, un 29,82% de los pacientes con asma grave de tipo 2 no controlada tenían ≥500 eosinófilos/μl en sangre periférica, valor <150 en sólo el 10% (Domingo et al., 2020). De igual modo, en la comunicación de Dávila et al. sólo un 10,3% de los pacientes presentaban valores de FeNO <25 + eosinófilos <150, mientras que un 58,1% presentaban FeNO ≥25 + eosinófilos ≥150 (Dávila et al., SEAIC 2021). Clasificando bien, es muy posible que más pacientes se puedan beneficiar del tratamiento con un biológico.
Por otro lado, la terapia crónica con CO en pacientes con asma grave es habitual en España, llegando al 28% de los pacientes (Entrenas et al., 2019). Es importante tener una visión global, pues es frecuente la coexistencia de distintas enfermedades de tipo 2 en el mismo paciente (Khan et al., 2019; White et al., 2018) y esto conduce a una mayor dosis acumulada de CO. Cuatro ciclos de CO al año equivalen a una dosis anual de 1 g, umbral para que aparezcan efectos adversos (EA) como inmunosupresión (Dalal et al., 2016) (Figura 3). Se ha demostrado que el paciente con asma grave sufre los EA de los CO sea corticodependiente o no.
El uso de CO se asocia a EA graves menos conocidos. La inmunosupresión puede afectar al sistema inmunitario humoral (Posey et al., 1978; Hamilos et al., 1992) o al celular. La insuficiencia adrenal inducida por corticoides, por inhibición del eje hipotálámico-hipofisario-adrenal, es posible en pacientes que reciban CO en dosis de 15-20 mg/día durante 2 años (Menzies-Gow et al., 2019).
Efectos adversos de los CS: La dosis de CS acumulada a largo plazo se asocia con EA
Figura 3. Efectos adversos causados a largo plazo tras dosis acumulada de CO en asma grave
Las guías para el asma y la RSCcPN reconocen la necesidad de minimizar el uso de CO debido al riesgo de EA (GINA 2021; Fokkens et al., 2020; Fokkens et al., 2019; Hox et al., 2020; Rudmik et al., 2015). Cuando se prescriba a un paciente con otras comorbilidades un biológico que tenga varias indicaciones, habrá que exigir, cada vez más, que la reducción sea de los CO recibidos por el paciente en todas las indicaciones.
Los nuevos biológicos disponen de estudios en fase 3 en los que se ha evaluado la reducción del consumo de CO. Dupilumab ha demostrado una reducción media en el uso de CO >70%; el 80% de los pacientes tuvieron una reducción de dosis ≥50%, y el 48% suspendieron totalmente los CO (Rabe at al., 2018) (Figura 4).
DUPILUMAB: Ensayo clínico fase 3
Figura 4. Reducción de la dosis de corticoides orales con dupilumab en asma grave
Bibliografía
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LA INFLAMACIÓN TIPO 2 EN ASMA ENGLOBA LOS FENOTIPOS ALÉRGICOS Y EOSINOFÍLICOS¹,²
1,2
El asma tipo 2 es una enfermedad heterogenea
que engloba un rango de fenotipos y biomarcadores1-3
Asma
corticoesteroide-naïve
o asma de inicio
temprano
sensible a los corticosteroides
Asma atópica
tratada con corticoide
moderada o grave
de inicio temprano
Asma
eosinofílica de inicio tardío
Key Type 2 inflammatory cytokines4-6
•a Muraro A et al, 2016.4
•b Brusselle GG et al, 2013.6
Adapted from Ray A et al, 2015.6
El uso de los niveles de IgE en suero, eosinófilos en sangre o el FENO únicamente como biomarcadores en asma pueden conducir a errores en la caracterización del amplio espectro de la inflamación tipo 2 en asma7,8
Depender de un rango limitado de biomarcadores, puede conllevar un control subóptimo de los pacientes con inflamación tipo 2 en asma 7,8
EOS, eosinophils; FeNO, fractional exhaled nitric oxide.
Referencias: 1. Wenzel SE. Emergence of biomolecular pathways to define novel asthma phenotypes: type-2 immunity and beyond. Am J Respir Cell Mol Biol. 2016;55(1):1-4. 2. Robinson D, Humbert M, Buhl R, et al. Revisiting type 2-high and type 2-low airway inflammation in asthma: current knowledge and therapeutic implications. Clin Exp Allergy. 2017;47(2):161-175. 3. Ray A, Raundhal M, Oriss TB, Ray P, Wenzel SE. Current concepts of severe asthma. J Clin Invest. 2016;126(7):2394-2403. 4. Muraro A, Lemanske RF Jr, Hellings PW, et al. Precision medicine in patients with allergic diseases: airway diseases and atopic dermatitis—PRACTALL document of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(5):1347-1358. 5. Brusselle GG, Maes T, Bracke KR. Eosinophilic airway inflammation in nonallergic asthma. Nat Med. 2013;19(8):977-979. 6. Ray A, Oriss TB, Wenzel SE. Emerging molecular phenotypes of asthma. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015;308(2):L130-L140. 7. Albers FC, Müllerová H, Gunsoy NB, et al. Biologic treatment eligibility for real-world patients with severe asthma: the IDEAL study. J Asthma. 2018;55(2):152-160. 8. Korevaar DA, Westerhof GA, Wang J, et al. Diagnostic accuracy of minimally invasive markers for detection of airway eosinophilia in asthma: a systematic review and meta-analysis. Lancet Respir Med. 2015;3(4):290-300.