El tratamiento hipolipemiante es clave para el abordaje y prevención de las dislipemias. Estas patologías son consideradas como unos de los principales factores de riesgo cardiovascular, convirtiéndose en la primera causa de mortalidad en el mundo¹. 

En España, se estima que del 20 al 25% de los adultos con edad media presentan un colesterol total superior a 250mg/dl. En la práctica, uno de cada cuatro pacientes ha sido diagnosticado de dislipemia². 

Su elevada incidencia entre la población hace que resulte esencial disponer de un tratamiento eficaz para su manejo. Mejorar la calidad de vida de los pacientes y evitar posibles complicaciones debe ser el principal objetivo terapéutico a cumplir. 

Sin embargo, un gran número de pacientes no consigue establecer un correcto control sobre los lípidos1. Especialmente, aquellos que presentan un riesgo cardiovascular muy elevado, como las personas con hipercolesterolemia familiar¹.

Hasta ahora, el tratamiento hipolipemiante por excelencia ha sido a través del uso de las estatinas. Sin duda, este fármaco ha demostrado ser muy eficaz para el control del colesterol LDL (cLDL) en un gran número de pacientes. Pero, diversos subgrupos, no consiguen alcanzar los objetivos cLDL recomendados con este tipo de tratamiento. 

¿Cuándo se debe recomendar el uso de estatinas? ¿Existen otras alternativas terapéuticas en aquellos casos en los que las estatinas no son eficaces? Te lo contamos todo a continuación.

Antes de abordar el concepto, función y beneficios de las estatinas, resulta necesario identificar qué son los tratamientos hipolipemiantes y cómo actúan en la prevención y control de las dislipemias. 

Se denomina “hipolipemiantes” a un conjunto heterogéneo de fármacos que buscan reducir la concentración de lípidos en sangre, a través de diferentes mecanismos³. Muchos son suministrados en monoterapia, pero la combinación de algunos de ellos permite alcanzar con mayor eficacia el objetivo cLDL recomendado³. 

Dichos fármacos son muy importantes a nivel terapéutico y preventivo. Y es que su empleo ha demostrado reducir significativamente el riesgo cardiovascular, tanto en aquellos pacientes que aún no han sufrido ningún evento (prevención primaria), como en aquellos pacientes que sí lo han sufrido (prevención secundaria)³. 

En todo caso, se recomienda iniciar tratamiento hipolipemiante en pacientes de prevención secundaria. Especialmente, en aquellos con³: 

• Enfermedades cardiovasculares. 

• Múltiples factores de riesgo que producen un incremento del RCV (≥ 5% de riesgo de mortalidad por ECV a 10 años según SCORE). 

• Diabetes tipo 2 o tipo 1 con microalbuminuria.

• Familiares de primer grado con ECV prematura o que presentan riesgos particularmente elevados (evidencia de enfermedad cardiovascular subclínica, valores de c-LDL superiores a 240 mg/dl, etc.). 

Por otro lado, en los casos de Prevención Primaria será necesario valorar el riesgo cardiovascular de manera individual, y calcular el coste-eficacia de la actuación farmacológica³. 

Actualmente, los fármacos que han demostrado mejores resultados en la disminución del cLDL y en la reducción del riesgo cardiovascular, han sido las estatinas³.

Las estatinas son el tratamiento hipolipemiante prescrito para la mayoría de pacientes con dislipemia.

Estos fármacos disponen de una alta eficacia para reducir la concentración plasmática de lipoproteínas (como el colesterol LDL) y prevenir el desarrollo de enfermedades cardiovasculares⁴. 

En este sentido, se recomienda el uso de estatinas de alta intensidad para disminuir el cLDL al menos un 50% en los pacientes con enfermedades cardiovasculares, y en los de alto riesgo cardiovascular⁴. 

Sus beneficios han sido contrastados por múltiples estudios, arrojando datos y resultados muy relevantes. Como ejemplos de alguno de ellos, podemos distinguir el subanálisis JUPITER⁴. 

En dicho estudio participaron 17.802 pacientes de prevención primaria, con unos valores de colesterol LDL <130mg/dl y PCRas ≥ 2mg/dl⁴. Los pacientes fueron divididos en dos grupos: al primero se le suministró rosuvastatina 20mg y al segundo placebo⁴. Tras un período de 1,8 años de seguimiento, se logró conseguir una reducción del 50% en casos de infarto agudo de miocardio, ictus y muerte cardiovascular en pacientes de alto riesgo⁴. 

Por otro lado, en el estudio MIRACL se incluyeron 3.086 pacientes con angina inestable o infarto agudo de miocardio⁴. En este caso, la pauta terapéutica a seguir fué el suministro de atorvastatina y placebo. En un seguimiento de cuatro meses, se constató una reducción del 16% en el objetivo primario definido (muerte, infarto agudo de miocardio, paro cardíaco)⁴.

Las estatinas de alta intensidad han demostrado ser seguras y estables. La gran mayoría de pacientes las tolera correctamente, sin presentar efectos adversos graves⁴. 

Ahora bien, como cualquier fármaco, puede conllevar la aparición de algunos efectos secundarios. Principalmente, se distinguen: 

1. A nivel hepático: Cuando se utilizan dosis altas de estatinas, existe la posibilidad de que se produzca un aumento moderado de las transaminasas4. En dosis bajas, solo afecta a <1% de los pacientes4. Cuando el nivel de concentración de las transaminasas supera 3 veces el valor máximo, se recomienda la interrupción del tratamiento⁴.  

2. A nivel muscular: Pueden aparecer mialgias o debilidad muscular, sin aumentos de las enzimas musculares⁴. Es posible que también aparezca un aumento de dichas enzimas, pero sin aparición de sintomatología⁴. Asimismo, la incidencia de miopatía es superior ante el uso de dosis altas de estatinas⁴. Sobre todo con estatinas lipofílicas metabolizadas a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P450, como la simvastatina⁴. Finalmente, y en muy pocos casos, puede producir rabdomiólisis⁴.

Las últimas recomendaciones para el tratamiento de la hipercolesterolemia, publicadas por el American College of Cardiology/American Heart Association en 2013, suponen un cambio radical en el abordaje terapéutico fijado hasta el momento⁴. 

La guía americana rompe con el paradigma seguido hasta ahora. No se prioriza la consecución de los objetivos terapéuticos de cLDL, sino que se establecen cuatro grupos poblacionales con alto riesgo cardiovascular y, en función de ello, se marcan los parámetros farmacológicos a seguir⁴. 

Sin embargo, la guía europea de prevención cardiovascular sigue apostando por implementar una estrategia preventiva, priorizando la consecución de los objetivos terapéuticos de cLDL, en atención al riesgo cardiovascular individualizado de cada paciente⁴.

Tras analizar en profundidad ambas guías, el Comité Español Interdisciplinar para la Prevención Cardiovascular ha concluido que las recomendaciones a seguir en la práctica clínica de nuestro país deben ser las establecidas por la guía europea⁴. Se entiende que dichas recomendaciones se ajustan más al contexto y demografía española, previniendo además el posible sobretratamiento farmacológico con estatinas en prevención primaria⁴.

Problemática actual sobre tratamientos hipolipemiantes

Si bien es cierto que los tratamientos hipolipemiantes con estatinas han conseguido demostrar notablemente su seguridad y eficacia en el abordaje de las dislipemias, del análisis de diversos estudios epidemiológicos puede concluirse que la mayoría de pacientes con alto riesgo cardiovascular presentan cifras de colesterol LDL muy por encima de los objetivos recomendados⁵. 

En particular, aquellos con⁵: 

• Hipercolesterolemia familiar.

• Intolerancia parcial o total a las estatinas.

• Riesgo cardiovascular muy elevado. 

En este escenario, surge la necesidad de abordar nuevas vías terapéuticas que ayuden a estos pacientes a reducir el riesgo de sufrir complicaciones cardiovasculares. Y, con el descubrimiento de la proteína PCSK9 y su incidencia en el metabolismo de las LDL, se abrió la posibilidad de crear un tratamiento adecuado para estos casos. 

Los inhibidores PCSK9 son un gran ejemplo de cómo la investigación genética ha impulsado la creación de un nuevo enfoque terapéutico para las dislipemias en general, y la hipercolesterolemia en particular. 

La proteína PCSK9 y sus funciones no se describieron hasta el año 2003. A través de diversos estudios de ADN de pacientes con hipercolesterolemia familiar, se identificaron mutaciones en el gen PCSK9. Algunas se clasificaron como mutaciones “perdida función”, las cuales estaban relacionadas directamente con niveles de cLDL entre un 30 y un 40 por ciento más bajos, llevando a una disminución del riesgo cardiovascular de un 88 %^6,7.

Por el contrario, también se observaron mutaciones de 'ganancia de función', que producían un aumento de la concentración de cLDL que derivaba en la aparición de hipercolesterolemia⁸.

¿Pero qué es la PCSK9 y cuál es su función? 

La PCSK9 (Proteína Convertasa Subtilisina/Kexina tipo 9) es una proteína enzimática que promueve la degradación de los receptores hepáticos de las LDL⁹.

Tras años de investigación, se constató que la neutralización de esta proteína aumentaba el número de receptores de las LDL disponibles en la superficie de las células hepáticas, reduciendo así los niveles de cLDL en sangre.  

Este fue el punto de partida para la creación de los inhibidores PCSK9. Los iPCSK9 son anticuerpos monoclonales que intervienen en un punto central del metabolismo del colesterol, y simulan una mutación de 'pérdida de función' del gen PCSK9. 

Los iPCSK9 también presentan un efecto positivo en la eficacia de las estatinas. Se unen al PCSK9, cuya síntesis se potencia por el uso de estatinas, de modo que garantizan la disponibilidad de más receptores de LDL en los hepatocitos. Como consecuencia, el nivel plasmático de cLDL se reduce en gran medida.