La mayoría de pacientes con hipercolesterolemia familiar aún no han sido diagnosticados, ni reciben tratamiento1.
La hipercolesterolemia familiar (HF) es considerada como el trastorno genético más frecuente asociado con enfermedad coronaria prematura, como consecuencia de las grandes concentraciones de colesterol LDL desde el nacimiento del paciente afectado1.
A pesar de ello, la mayoría de personas que conviven con esta enfermedad están sin diagnosticar ni tratar1. Su abordaje desde un punto de vista preventivo podría reducir la morbimortalidad coronaria, mejorando su calidad de vida1.
A continuación, encontrarás toda la información que necesitas para saber qué es la hipercolesterolemia familiar, cómo se puede detectar de manera precoz y qué tratamientos han demostrado ser más eficaces para su manejo.
¿Qué es la hipercolesterolemia familiar?
La hipercolesterolemia familiar es un trastorno genético autosómico codominante del metabolismo de los lípidos que surge de mutaciones subyacentes de los genes. Principalmente, dichas mutaciones se producen en el gen receptor del LDL (rLDL). En menor medida, la HF también puede aparecer ante mutaciones del gen apolipoproteínaB (APOB) y del gen Proprotein Convertase Subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)1.
En la actualidad, ya se distinguen 1.600 mutaciones diferentes del gen rLDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar, y solo en España se concentran más de 4502.
Al margen de las diferencias existentes entre las distintas mutaciones, todas ellas disponen de un factor común. Y es que se vinculan con una menor capacidad de eliminar el colesterol LDL de la circulación sanguínea (mutaciones de 'pérdida de función')1,3. Ello provoca que los pacientes con hipercolesterolemia familiar dispongan de un mayor riesgo cardiovascular1.
En este sentido, se considera que las personas con HF tienen mayores probabilidades de sufrir Infarto de Miocardio u otra enfermedad ateroesclerótica vascular en edades tempranas. Se calcula que, en más del 50% de los pacientes, la enfermedad cardiovascular se manifiesta antes de los 55 años de edad2.
La identificación de los casos índices, así como el análisis de antecedentes familiares y la detección genética, son mecanismos preventivos que ayudarían a diagnosticar nuevos casos y mejorar la calidad de vida de los pacientes1.
¿Qué causa la hipercolesterolemia familiar y cómo se transmite?
La principal causa de la hipercolesterolemia familiar se encuentra en la mutación del gen que codifica el receptor de las LDL2. Los receptores de las LDL cumplen un papel fundamental en la salud cardiovascular, ya que son los encargados de eliminar el colesterol de la sangre a nivel hepático2.
Por ello, los pacientes con HF no disponen de una cantidad suficiente de receptores, lo que provoca un aumento considerable del colesterol LDL (c-LDL) en el torrente sanguíneo. Esto, a su vez, facilita su deposición en las arterias, favoreciendo el desarrollo de otra patología: la ateroesclerosis2.
En función de su mecanismo de transmisión, se distinguen dos variantes de la hipercolesterolemia familiar2:
-
Heterocigota (HFhe): En este caso, uno de los progenitores dispone de la mutación del gen rLDL y el otro no. Aquí, el paciente tiene el 50% de receptores LDL normofuncionantes, pero el resto están ausentes, o no funcionan adecuadamente2.
Este es el tipo de HF más común. La prevalencia de la HFhe según los últimos estudios es de entre 1:200 y 1:5001 y los niveles de c-LDL en estos pacientes son normalmente de 190-450 mg/dl (4,9 mmol/l-11,6 mmol/l)4. -
Homocigota (HFho): Es una mutación muy rara que se produce cuando ambos progenitores tienen la mutación del gen rLDL. Esto provoca que el paciente no disponga de ningún receptor funcional2.
Las personas afectadas pueden presentar una concentración de c-LDL de 400 mg/dl a >1000 mg/dl (10,3 mmol/l a >25,7 mmol/l)4.
Otras causas de la hipercolesterolemia familiar
Paralelamente a estos tipos de hipercolesterolemia familiar, donde el defecto genético se encuentra en el gen rLDL, existen otras causas que pueden provocarla2, como por ejemplo:
Apo B defectuosa familiar
La apolipoproteína B (ApoB100) es la proteína de las LDL encargada de unirse al receptor LDL en el hígado. Las mutaciones producidas sobre esta proteína provocan que no tenga suficiente capacidad para unirse al rLDL, aumentando así los niveles de colesterol2.
Actualmente, se tiene constancia de 4 mutaciones en este gen asociadas a la hipercolesterolemia2.
Hipercolesterolemia asociada a mutaciones en PCSK9
A través de la realización de diferentes estudios, se han identificado algunos casos donde la hipercolesterolemia familiar no es causada por un defecto en el gen rLDL, ni en el ApoB100, sino que la mutación está localizada en el gen de la Proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9)2.
La PCSK9 es una proteína esencial para la degradación de los rLDL hepáticos, contribuyendo a regular los niveles plasmáticos del colesterol LDL. En este caso, la mutación de dicha proteína provoca un aumento de sus funciones, lo que conlleva a una reducción del número de receptores y, consecuentemente, un aumento de los niveles de c-LDL2.
Se trata de una mutación muy escasa con poca prevalencia2.
Hipercolesterolemia autosómica recesiva (ARH)
Este tipo de hipercolesterolemia se caracteriza por disponer de un patrón de herencia autosómico recesivo. Ambos progenitores son heterocigotos y provocan un defecto molecular en el gen que codifica la proteína adaptadora del receptor LDL2.
La ARH se ha asociado a la enfermedad coronaria prematura y xantomas tendinosos2.
Hipercolesterolemia familiar pseudohomocigota (Sitosterolemia)
Se trata de un trastorno autosómico recesivo muy poco común. En este caso, se produce un aumento en la absorción intestinal de esteroles vegetales (entre los cuales se distinguen el sitosterol y el colesterol)2.
Sus manifestaciones clínicas son similares a la hipercolesterolemia homocigota, con una elevada incidencia de la enfermedad aterosclerótica prematura y xantomatosis2.
Síntomas clínicos de la hipercolesterolemia familiar
En numerosas ocasiones, la hipercolesterolemia familiar es totalmente asintomática, hasta que produce episodios cardiovasculares, o provoca el desarrollo de otras patologías, como: la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, las enfermedades cerebrovasculares, o las cardiopatías coronarias5.
Ahora bien, muchos pacientes con HF presentan algunos signos típicos propios de la enfermedad, como:
- Xantomas, los cuales son depósitos de colesterol externamente visibles, especialmente en la piel y en los tendones. También pueden encontrarse en la zona de los párpados (xantelasmas).
- Desarrollo de manchas anulares y blanquecinas en la córnea periférica (arcus lipoides corneae, o arco corneal) antes de los 45 años4.
- Arteriosclerosis temprana o acelerada6.
Riesgo cardiovascular en la hipercolesterolemia familiar y la incidencia de la lipoproteína (a)
Todas las personas con hipercolesterolemia familiar disponen de un alto riesgo cardiovascular. Su falta de diagnóstico, tratamiento y control pueden derivar en la aparición de otras patologías cardiovasculares más gravosas.
Pero, paralelamente, existen otros factores de riesgo que, sumados a la HF, pueden aumentar aún más las probabilidades de sufrir un episodio cardiovascular. Como, por ejemplo: la lipoproteína (a), el tabaco o la presencia de la ateroesclerosis subclínica1.
En este sentido, diversos estudios epidemiológicos han determinado de forma concluyente que la lipoproteína (a) es un importante factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, sobre todo en coexistencia con la hipercolesterolemia familiar7. En estos pacientes, puede propiciar: infarto de miocardio, ictus y enfermedad arterial periférica7.
Y es que esta lipoproteína es rica en colesterol y puede llegar a bloquear las arterias, actuando como un factor de coagulación. Por ello, cuando el paciente con hipercolesterolemia familiar, también dispone de la Lp(a) alta, dispone de un mayor riesgo de sufrir ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares7.
Actualmente, los únicos medicamentos que han demostrado ser eficaces para reducir la Lp(a) han sido los inhibidores de la PCSK9 como el alirocumab7,8.
Diagnóstico de la hipercolesterolemia familiar
El diagnóstico de la hipercolesterolemia familiar se obtiene a partir del análisis de los niveles de cLDL. Generalmente, cuando los valores son superiores a 220mg/dl se considera que una persona padece HF1.
Paralelamente, también se tienen en cuenta otros parámetros como1:
-
El historial familiar de hipercolesterolemia (familiares de primer grado con concentración de c-LDL >190 mg/dl (4,9 mmol/l), o cardiopatía coronaria temprana (mujeres <60 años, hombres <55 años) o con xantomas)
-
Presencia de enfermedad coronaria prematura.
-
Depósitos de colesterol en forma de xantomas y/o arco corneal.
Asimismo, en la práctica médica, existen 3 métodos distintos para confirmar el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar1:
-
El programa MedPed
-
El Simon Broome británico
-
Los criterios de la red de clínicas de lípidos holandesa (RCLH).
Este último es el más utilizado en España y establece 5 criterios a tener en cuenta1:
-
Historia familiar
-
Antecedentes personales
-
Examen físico (xantomas tendinosos y/o arco corneal < 45 años)
-
Análisis de laboratorio
-
Análisis genético (mutación funcional en el gen del RLDL, APOB o PCSK9)
Cada criterio recibe una puntuación definida y la probabilidad de presentar HF puede estimarse de acuerdo con la puntuación total4.
Tratamiento para la hipercolesterolemia familiar
En los pacientes con hipercolesterolemia familiar, recibir un tratamiento temprano y, a su vez, adecuado, es fundamental para prevenir el desarrollo de aterosclerosis y, consecuentemente, evitar la aparición de otras patologías cardiovasculares.
En este sentido, las guías de recomendaciones internacionales establecen un objetivo de <100mg/dl en adultos con al menos un factor de riesgo cardiovascular. El objetivo se reduce a <70mg/dl si existe enfermedad coronaria, diabetes, o la presencia de enfermedad ateroesclerótica subclínica significativa1. Para el resto de pacientes que no tengan otro factor de riesgo cardiovascular, un cLDL <130mg/dl se podría considerar aceptable1.
Para conseguir dichos objetivos, es necesario llevar a cabo un abordaje terapéutico integral, con medidas dietéticas y fármacos hipolipemiantes desde el diagnóstico1.
En este sentido, algunos estudios han determinado que el tratamiento hipolipemiante intensivo ayuda a reducir el grosor íntima-media carotídeo y mejora de la función endotelial. Paralelamente, otras investigaciones observacionales han confirmado los beneficios de las estatinas en los pacientes con hipercolesterolemia familiar1.
Por ello, se recomienda el uso de una estatina potente (atorvastatina o rosuvastatina) en monoterapia. Si no se consiguiera el objetivo terapéutico, podría combinarse con ezetimiba y/o resinas1. Asimismo, debe tenerse en cuenta que los pacientes con HFho a menudo presentan una mala respuesta a las estatinas4.
Aféresis de las LDL: depuración de la sangre como último recurso
Si los niveles de c-LDL no se han reducido lo suficiente después de haber agotado todas las opciones terapéuticas, y de haber introducido los cambios de estilo de vida oportunos, la aféresis de lípidos representa hasta la fecha la única alternativa de tratamiento disponible para los pacientes de riesgo más elevado. Especialmente, su utilización es recomendada en los siguientes supuestos1:
- HFHo a partir de los 6años y siempre antes de los 10años.
- HF con enfermedad coronaria sintomática y cLDL>200mg/dl a pesar de tratamiento farmacológico intenso.
- HF con enfermedad coronaria progresiva sin posibilidades de revascularización y cLDL>125mg/dl y Lp(a)>60mg/dl a pesar de tratamiento farmacológico intenso.
En este procedimiento de depuración sanguínea extracorpórea, realizado en sesiones de aproximadamente entre dos y cuatro horas de duración y que normalmente deben practicarse en intervalos de una semana, se retiran el c-LDL y la lipoproteína(a) por diferencias de tamaño, por diferencias de afinidad a diversos enlaces o por una reacción de precipitación.
Este método permite reducir las concentraciones de c-LDL en más de un 50 % en comparación con el momento basal. Para los pacientes, la aféresis supone una reducción de la calidad de vida y de la capacidad laboral, debido a las citas semanales para la aféresis y al estrés físico y psicológico asociado. Además, están atados a los lugares en que pueda realizarse la aféresis.
La complicación del procedimiento, pero también la falta de un tratamiento farmacológico efectivo, especialmente para los casos severos, destacan la necesidad de más opciones terapéuticas efectivas.
1. Pedro Mata, Rodrigo Alonso, Antonio Ruiz, Jose R. Gonzalez-Juanatey, Lina Badimón, Jose L. Díaz-Díaz. Diagnóstico y tratamiento de la hipercolesterolemia familiar en España: documento de consenso. ELSEVIER [Internet]. Enero 2015. [Citado en…]. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-atencion-primaria-27-articulo-diagnostico-tratamiento-hipercolesterolemia-familiar-espana-S0212656714000614
2. Hipercolesterolemia Familiar. Fundación Hipercolesterolemia Familiar [Internet]. [Citado en…]. Disponible en: https://www.colesterolfamiliar.org/hipercolesterolemia-familiar/que-es-la-hipercolesterolemia-familiar/
3. B. Sjouke, D. M. Kusters, J. J. P. Kastelein, and G. K. Hovingh. Familial Hypercholesterolemia: Present and Future Management. National Library of Medicine [Internet]. Septiembre 2011. [Citado en…]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3207119/
4. Gerald Klose, Ulrich Laufs, Winfried März, Eberhard Windler. Familial Hypercholesterolemia: Developments in Diagnosis and Treatment. National Library of Medicine [Internet]. Agosto 2014. [Citado en…]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4148715/
5. Hipercolesterolemia. BJM Best Practice [Internet]. Abril de 2021. [Citado en…]. Disponible en: https://bestpractice.bmj.com/topics/es-es/170#:~:text=Se%20diagnostica%20mediante%20un%20lipidograma,colesterol%20HDL%20del%20colesterol%20total
6. Familial Hypercholesterolemia. Medscape [Internet]. Diciembre 2021. [Citado en…]. Disponible en: https://emedicine.medscape.com/article/121298-overview#showall
7. Lipoproteína (a). Fundación Hipercolesterolemia Familiar [Internet]. [Citado en…]. Disponible en: https://www.colesterolfamiliar.org/hipercolesterolemia-familiar/que-es-la-lpa/
8. Tsimikas S. A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies. J Am Coll Cardiol. 2017;69(6):692-711.
MAT-ES-2202578 V1 Septiembre 2022
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Las enfermedades cardiovasculares
El término enfermedades cardiovasculares (ECV) engloba al conjunto de desórdenes que afectan al corazón y los vasos sanguíneos, entre los que se incluyen: cardiopatía coronaria, enfermedades cerebrovasculares, arteriopatías periféricas, cardiopatía reumática, cardiopatías congénitas y trombosis venosas profunda y embolia pulmonar.1
Los infartos de miocardio y los accidentes vasculares cerebrales (AVC) suelen ser fenómenos agudos que se deben sobre todo a obstrucciones en los vasos que dificultan el flujo sanguíneo, siendo la causa más frecuente la arteriosclerosis. El desarrollo de placas arterioescleróticas comienza como consecuencia de procesos inflamatorios que permiten la acumulación de lípidos extracelulares en las paredes de las arterias. El tamaño de la placa aumenta debido al avance de los procesos inflamatorios, de forma que su crecimiento o ruptura pueden llevar a la oclusión del vaso sanguíneo.2
Suponen la principal causa de muerte en todo el mundo.1
La mayoría de las ECV pueden prevenirse actuando sobre factores de riesgo modificables, como son el consumo de tabaco, las dietas con alto contenido en lípidos, la obesidad, la inactividad física o el consumo de alcohol, utilizando estrategias que abarquen a toda la población.1
Para las personas con ECV o con alto riesgo cardiovascular (RCV), debido a la presencia de uno o más factores de riesgo, como hipertensión arterial, diabetes, hiperlipidemia o ECV ya confirmada, son fundamentales la detección precoz y el tratamiento temprano.1
Uno de los principales factores de RCV es la hipercolesterolemia. El colesterol, es uno de los constituyentes esenciales de las membranas celulares y diferentes hormonas, que es transportado a través de la sangre en el interior de unas partículas denominadas lipoproteínas. El colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL), junto con el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (c-HDL), son uno de los componentes principales del colesterol total. Ambas partículas están formadas por colesterol lipídico, una apolipoproteína y otros componentes, por lo que presentan una estructura similar. Los niveles de c-LDL son un parámetro importante en la estimación del RCV, estableciéndose por tanto una conexión directa entre los niveles de c-LDL y el RCV de un paciente3. Recientes estudios ponen de manifiesto la importancia del control lipídico intensivo para reducir el RCV en pacientes con ECV aterosclerótica.1
Los niveles objetivo de c-LDL dependen del riesgo cardiovascular (CV) de cada paciente. Las directrices de la ESC actuales sobre el tratamiento de la ECV, recomiendan fijar los niveles objetivo de c-LDL en función del RCV total del paciente, el cual se determina mediante la estratificación del riesgo específico. Por ejemplo, en pacientes con diabetes mellitus (DM) con RCV muy alto, un objetivo de c-LDL < 55 mg/dL y una reducción del LDL-C de al menos el 50 %. En pacientes con DM de alto riesgo, un objetivo de c-LDL-C < 70 mg/dL y una reducción de c-LDL de al menos el 50 %. En pacientes con DM con riesgo CV moderado, un objetivo de c-LDL < 100 mg/dL.5
La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno genético frecuente que se manifiesta desde el nacimiento y que causa un aumento en los niveles plasmáticos de c-LDL, xantomas y enfermedad coronaria prematura. Su detección y tratamiento precoz reduce la morbimortalidad coronaria. La identificación de los casos iniciales y la posterior detección en cascada familiar utilizando los niveles de c-LDL y la detección genética son las estrategias más coste-efectivas para la detección de nuevos casos. El diagnóstico, cribado y tratamiento de la HF en niños y adultos, permite mejorar el cuidado de los pacientes y reducir su carga de ECV.6
Rol de Sanofi (ambición)
Sanofi, como compañía biofarmacéutica centrada en la salud de las personas ofrece soluciones innovadoras en el área de enfermedades cardiovasculares, que van desde la prevención al diagnóstico y el tratamiento.
Sanofi colabora y desarrolla proyectos que cubren desde el ámbito educacional hasta la sensibilización social. El objetivo es ayudar a concienciar, informar y formar tanto a la población general como a profesionales sanitarios sobre diferentes aspectos relacionados con las enfermedades cardiovasculares y sus factores de riesgo, en especial el colesterol. Estos proyectos engloban desde diversas actividades formativas dirigidas a reducir el riesgo de sufrir un evento cardiovascular, portales y herramientas formativas e informativas, y colaboraciones en diversas jornadas y foros de expertos.
Asimismo, para mejorar la calidad de vida de los pacientes, Sanofi colabora con asociaciones de pacientes y sociedades científicas con el objetivo de poder aportar soluciones de valor.
El compromiso de Sanofi también se extiende al ámbito de I+D+i, transformando los avances médicos y científicos en soluciones sanitarias y desarrollando fármacos innovadores que mejoran las expectativas y la calidad de vida de los pacientes brindando, de esta manera, soporte a la prevención y control de las enfermedades cardiovasculares.
Por todo ello la misión de Sanofi se centra en identificar las necesidades de los pacientes y cumplir con sus expectativas de salud.
Referencias
- World Health Organization. 2011.
- Biasucci LM, et al. Local and systemic mechanisms of plaque ruptura. Angiology. 2008;59(2): 73S-6S.
- Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet 2010;376: 1670-86.
- De Luca L, et al. Current lipid lowering treatment and attainment of LDL targets recommended by ESC/EAS guidelines in very high-risk patients with established atherosclerotic cardiovascular disease: Insights from the START registry. Int J Cardiol. 2020;316: 229-35.
- Cosentino F. et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). European Heart Journal. 2020;41(2): 255–323.
- Mata P. et al. Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia in Spain: Consensus document. Aten Primaria. 2015;47(1): 56-65.
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