La hipercolesterolemia familiar (HF) constituye un grupo de defectos genéticos monogénicos que resultan en cifras muy elevadas de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) en plasma, con un patrón de transmisión autosómico dominante. Por tanto, puede haber sujetos con HF homocigotos (HFHo), con dos alelos defectuosos, y sujetos heterocigotos (HFHe), con solo un alelo mutado¹. El hecho de presentar concentraciones de cLDL elevadas desde el nacimiento es responsable de las principales manifestaciones clínicas de la HF: enfermedad coronaria prematura y depósitos extravasculares de colesterol como xantomas tendinosos o arco corneal.

La frecuencia de la HFHe es de 1/300 individuos, mucho mayor que la de la HFHo (1/1.000.000); sin embargo, algunas poblaciones con cierto aislamiento geográfico o histórico, como los canadienses franceses, los afrikáners de Sudáfrica, los libaneses o los finlandeses, tienen una prevalencia mucho mayor debido a un efecto fundador de un gen ancestral común². La HF es producida por mutaciones con pérdida de función en los genes LDLR o APOB, o bien por mutaciones con ganancia de función en PCSK9 o APOE. Las mutaciones en LDLR son las más frecuentes y suponen > 90% de los casos³. El receptor LDL en las membranas celulares une la LDL y el complejo entra en la célula mediante endocitosis. El receptor LDL está presente en la superficie de la mayoría de células y participa en el transporte de lipoproteínas que contienen apo B-100 o apo E al interior celular, mediante un proceso de endo-citosis mediada por receptor. La apo B-100, el principal componente proteico de la LDL, es el principal ligando para el receptor LDL, por lo que la apo B-100 media en la unión de las partículas de LDL al receptor LDL. El APOB fue el segundo gen identificado como responsable de HF, y mutaciones de pérdida de función en el dominio de unión al receptor LDL impiden el reconocimiento de la partícula y su internalización, por lo que tiende a acumularse en sangre y producir HF4. El PCSK9 ha sido el tercer gen descrito como causal de HF. La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) participa en la degradación lisosomal del receptor LDL a través de un mecanismo que no requiere la ubiquitinación, y es distinto de las vías de la autofagia y degradación proteosomal. De este modo, las mutaciones con ganancia de función aumentan la degradación del receptor LDL y provocan HF5. Recientemente, nuestro grupo ha demostrado que una mutación rara en APOE c.500_502delTCC/p.Leu167del, causa un fenotipo indistinguible de la HF clásica⁶. Este hallazgo ha sido confirmado en al menos seis grupos diferentes, principalmente europeos⁷.

• Aproximadamente el 80% de los sujetos HFHe y casi el 100% de los HFHo sufrirán y morirán de enfermedad vascular ateroesclerótica si no son tratados para reducir sus cifras de cLDL.

• La ateroesclerosis sintomática se presenta como enfermedad coronaria antes de los 55 y 60 años en más del 50% de HFHe, hombres y mujeres, respectivamente².

• La enfermedad vascular ateroesclerótica en la HF es sobre todo enfermedad coronaria. La HF representa el 1-2% de todos los infartos de miocardio prematuros (< 55 años en hombres y < 65 años en mujeres) en la mayoría de los países², y hasta el 9% de la cardiopatía coronaria prematura total en Finlandia y Alemania⁷.

Por tanto, un diagnóstico precoz y un tratamiento adecuado son una prioridad para evitar la enfermedad cardiovascular en la HF, y los inhibidores de PCSK9 han supuesto un avance fundamental en la consecución de objetivos terapéuticos en esta población^8,9.

A continuación se resumen los principales estudios clínicos en los que se ha utilizado alirocumab, un anticuerpo monoclonal anti-PCSK9, en la HFHe y la HFHo.

Los resultados de tres ensayos clínicos de fase I con alirocumab (entonces aún denominado REGN727/SAR236553) se publicaron en el New England Journal of Medicine en 2011, y en uno de los ensayos se incluyeron sujetos con HFHe¹⁰. Se trata de un ensayo de dosis múltiples que incluyó tres cohortes de sujetos, una de las cuales consistió en 21 sujetos con HFHe que estaban recibiendo atorvastatina y tenían un cLDL > 100 mg/dL. Los pacientes fueron asignados a REGN727 (alirocumab) subcutáneo (50, 100 o 150 mg) o placebo administrado en los días 1, 29 y 43. Lo resultados fueron espectaculares (Fig. 1), con reducciones medias del –39,2, –53,7 y –61,0% para las dosis de 50, 100 y 150 mg, respectivamente¹⁰. En este primer estudio ya se demostró que alirocumab es un fármaco con gran potencia hipolipemiante, efectivo tanto en sujetos con como sin HF, y su efecto fue adictivo a la reducción conseguida con estatinas independientemente de que los sujetos estuvieran con o sin tratamiento con atorvastatina. En los estudios posteriores no se ha hecho sino confirmar los resultados y las expectativas generadas por estos primeros estudios.

En un ensayo de fase II, multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo se incluyeron 77 adultos con diagnóstico clínico de HFHe y concentraciones de cLDL > 100 mg/dL a pesar de dieta y dosis estables de estatinas, con o sin ezetimiba¹¹. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir 150, 200 o 300 mg de REGN727 (alirocumab) cada cuatro semanas, 150 mg cada dos semanas o placebo cada dos semanas (proporción 1:1:1:1:1). El criterio de valoración principal fue el porcentaje medio de reducción del cLDL en la semana 12. Los 77 pacientes fueron asignados aleatoriamente a grupos de estudio (15-16 pacientes por grupo) y todos fueron analizados. La reducción media del cLDL en la semana 12 fue del 28,9% para 150 mg cada cuatro semanas, del 31,5% para 200 mg cada cuatro semanas, del 42,5% para 300 mg cada cuatro semanas y del 67,9% para 150 mg cada dos semanas. Todas las reducciones fueron estadísticamente significativas con respecto a la concentración basal del cLDL y respecto al placebo. Los resultados confirmaron los resultados de los ensayos de fase I y establecieron que la dosis de 150 mg cada dos semanas es la que conseguía el mayor efecto reductor de cLDL y apo B, así como una reducción más estable a lo largo del tiempo (Fig. 2)¹¹.

El ODYSSEY FH I y FH II son dos estudios de fase III aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo con diseños muy similares. El FH I se llevó a cabo en 89 centros de América del Norte, Europa y Sudáfrica, mientras que el FH II se realizó en 26 centros europeos¹². Los criterios de inclusión para ambos estudios fueron HFHe con diagnóstico clínico o genético, dosis altas de estatinas potentes (20-40 mg de rosuvastatina, 40-80 mg de atorvastatina o 80 mg de simvastatina) con o sin ezetimiba, y concentraciones de cLDL > 100 mg/dL en sujetos en prevención primaria o > 70 mg/dL en prevención secundaria. Se excluyeron los sujetos con triglicéridos > 400 mg/dL. Los pacientes fueron aleatorizados en una forma 2:1 para recibir 75 mg de alirocumab cada dos semanas o placebo. La dosis de alirocumab se aumentó de forma ciega a 150 mg cada dos semanas en la semana 12 si el cLDL del paciente en la semana 8 era ≥ 70 mg/dL. La concentración del cLDL disminuyó de 144,7 mg/dL al inicio a 71,3 mg/dL (–57,9% frente a placebo) en la semana 24 en los pacientes aleatorizados a alirocumab en el FH I, y de 134,6 a 67,7 mg/dL (–51,4% frente a placebo) en el FH II (Figura 3). Estas reducciones se mantuvieron hasta la semana 78. El cLDL < 70 mg/dL se alcanzó en el 59,8 y 68,2% de los pacientes tratados con alirocumab en el FH I y FH II, respectivamente. El tratamiento fue muy bien tolerado. Por tanto, quedó establecido que el tratamiento con alirocumab consigue una reducción significativa del cLDL superior al 50%, una mayor eficacia en lograr objetivos de cLDL y con un buen perfil de seguridad¹².

Las dosis más altas de las estatinas más potentes con ezetimiba consiguen reducciones del cLDL entre el 20 y 40% en los HFHo, y entre el 50 y 70% en los HFHe⁹. En la mayor parte de los casos de HFHo es necesaria la LDL-aféresis, que reduce el cLDL en plasma en un 55-70% respecto a los niveles previos al tratamiento, pudiéndose alcanzar niveles de cLDL próximos a los normales cuando la aféresis se realiza semanalmente. La aféresis de lipoproteínas retira del torrente circulatorio las partículas lipoproteicas que contienen apo B-100. Este método suele ser la última opción en pacientes con HFHe que tienen cifras de cLDL inaceptables y alto riesgo cardiovascular, o bien han tenido ya eventos cardiovasculares previos. El problema de la aféresis es que es un procedimiento cruento, caro, que solo puede practicarse en centros especializados y que debe realizarse una vez a la semana o cada dos semanas. Con la LDL-aféresis, el cLDL desciende rápidamente, pero también tiende a ascender rápidamente en el curso  de pocos días. El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de 150 mg de alirocumab cada 14 días en sujetos con HFHe en tratamiento convencional farmacológico más LDL-aféresis.

Fue un estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego y de fase III, en el que los pacientes requerían diagnóstico genético o clínico de HFHe y se encontraban en tra-tamiento estable con fármacos hipolipemiantes y LDL-aféresis¹³. En este estudio, de forma ciega con respecto a la asignación del grupo de intervención, se analizaba antes de la LDL-aféresis programada la concentración de cLDL, y si este era inferior al 30% de la cifra basal, entonces se suspendía la sesión de LDL-aféresis programada. Se aleatorizaron un total de 41 pacientes a alirocumab y 21 pacientes a placebo durante 18 semanas. El cLDL en los sujetos asignados a alirocumab descendió preaféresis un 53,7% y ascendió un 1,6% en el grupo de placebo. El 63,4% de los pacientes logra-ron evitar el cien por cien de las sesiones de aféresis, y el 92,7% de los pacientes asignados a alirocumab evitaron al menos el 50% de las afére-sis (Fig. 4). Es decir, que el tratamiento activo con 150 mg de alirocumab cada dos semanas consiguió mejorar enormemente el número de LDL-aféresis necesarias para el control de la hipercolesterolemia. Además, el área bajo la curva de la concentración de cLDL a lo largo de las 18 semanas fue significativamente menor con el tratamiento activo que con la aféresis. Por tanto, el tratamiento con alirocumab no solamente redujo el número de aféresis, sino que la concentración del cLDL a lo largo del estudio también fue significativamente más baja¹⁴.

En vista de estos resultados se puede afirmar que la inmensa mayoría de los sujetos con HFHe previamente candidatos a LDL-aféresis han dejado de serlo para ser subsidiarios de tratamiento con inhibidores de PCSK9. Esta última afirmación se ha estudiado recientemente en un análisis retrospectivo de 25 pacientes con HFHe en LDL-aféresis que iniciaron tratamiento con alirocumab.

• Once de los 25 pacientes (44%) interrumpieron la aféresis por completo después de iniciar el tratamiento con alirocumab, al lograr concentraciones de cLDL < 70 mg/dL o reducciones > 50% de los niveles basales.

• De los 14 pacientes que permanecieron en aféresis, siete disminuyeron la frecuencia de las sesiones. No se informaron problemas de seguridad importantes.

Por tanto, el 72% de los pacientes en tratamiento con alirocumab interrumpieron o redujeron la frecuencia del tratamiento de aféresis¹⁵. Que algunos pacientes continuaran requiriendo aféresis se debió a concentraciones de lipoproteína (a) muy elevadas.

Los sujetos con HFHe tienen un riesgo muy alto de enfermedad cardiovascular, y en ocasiones esta aparece en edades muy precoces. Esto significa que en muchas ocasiones el tratamiento requiere dosis altas de fármacos para el control de la hipercolesterolemia, y en ocasiones la prescripción de los inhibidores de PCSK9 llega a ser imprescindible. En este trabajo se analizó el efecto de la edad del sujeto en la eficacia y seguridad del tratamie-to. Se incluyeron pacientes HFHe con diagnóstico clínico o genético procedentes de cuatro estudios clínicos de fase III del programa ODYSSEY (FH I, FH II, LONG TERM y HIGH FH), y se analizaron los datos de los cuatro estudios conjuntamente dividiendo a los participantes en cuatro grupos de edad: de 18 a 44 años, entre 45 y 54 años, entre 55 y 64 años, y más de 65 años. Todos los sujetos estaban con dosis máximas toleradas de estatinas. En los estudios FH I y FH II se comenzó con una dosis de 75 mg cada 14 días, la cual se incrementó en la semana 12 a 150 mg cada 14 días en caso de que el cLDL fuese > 70 mg/dL.
En los estudios LONG TERM y HIGH FH todos los sujetos recibieron 150 mg cada 14 días desde el comienzo. Basalmente, los sujetos HFHe más jóvenes tenían concentraciones de cLDL algo más altas que los sujetos de más edad. Los descensos del cLDL con respecto al placebo se encontraron entre el 50,6 y 65,8%, sin diferencias significativas entre los grupos de edad. Los resultados demuestran que la eficacia y la seguridad no dependen de la edad del sujeto, y que el tratamiento fue muy bien tolerado en todos los grupos de edad, incluidos los más jóvenes y los de mayor edad¹⁶.

Como ya se ha señalado, la causa genética de la HF es variada y son varios los genes responsables de la misma. Sin duda, la causa más frecuente son las mutaciones en el gen del receptor LDL (LDLR), pero no son infrecuentes las mutaciones de ganancia de función en PCSK9 o APOB. En este estudio se pretendía estudiar la eficacia y seguridad de alirocumab en pacientes con HFHe que llevaban tratamiento convencional con dosis máximas de estatinas y que mantenían cifras altas de cLDL. Se trata de un estudio abierto en el que 15 pacientes con mutaciones de ganancia de función en PCSK9 y seis pacientes con mutaciones de pérdida de función en APOB fueron seguidos durante tres y dos años, respectivamente, bajo tratamiento con 150 mg de alirocumab cada dos semanas. Las conclusiones del artículo son evidentes: las reducciones del cLDL fueron las esperadas para otros grupos de HFHe, y fueron entre el 47 y 58% sin diferencias con respecto a la causa genética; los efectos secundarios tampoco fueron diferentes y el tratamiento fue muy bien tolerado.

Resulta interesante comprobar que los descensos del cLDL en los sujetos con mutaciones de ganancia de función en PCSK9 no son diferentes a otras causas de hipercolesterolemia. Uno podría pensar que un inhibidor de PCSK9 tendría un efecto diferente, posiblemente mayor, en la reducción del cLDL en aquellos sujetos con mutaciones precisamente en PCSK9, pero curiosamente este no es el caso, y las reducciones son semejantes con independencia de la causa. En este estudio incluso hay una discreta tendencia no significativa a una reducción algo menor del cLDL en los sujetos con mutaciones en PCSK9 con respecto a los sujetos HFHe con mutaciones en APOB. En resumen, se puede afirmar que los sujetos con mutaciones en estos dos genes se benefician del tratamiento igual que otros sujetos con HFHe y con mutaciones en LDLR, que son las más frecuentes. En segundo lugar, los beneficios en el cLDL son prolongados en el tiempo, ya que algunos sujetos recibieron el tratamiento durante tres años sin perder eficacia clínica. Por último, con independencia de la causa de la HFHe, los efectos secundarios del fármaco son mínimos y es muy bien tolerado en todas las etiologías de HFHe¹⁷.

En este estudio se analizó, en una publicación independiente, la farmacocinética y farmacodinamia de alirocumab en estos dos grupos de pacientes con HFHe¹⁸. La concentración de alirocumab total fue superior en el grupo con mutaciones en PCSK9 respecto a los sujetos con mutaciones en APOB. Alirocumab indujo descensos superiores de PCSK9 libre en sangre en el grupo con mutaciones en APOB que no se tradujeron en mayores descensos del cLDL. Los autores interpretan estos resultados sugiriendo un posible mecanismo adicional productor de hipercolesterolemia en sujetos con mutaciones en APOB independientemente del receptor LDL.

Este es un estudio en condiciones de vida real, es decir, es un estudio abierto y con un único brazo de tratamiento: 75mg o 150mg de alirocumab cada dos semanas en sujetos que recibían tratamiento máximo tolerado con estatinas con o sin ezetimiba. En este estudio se incluyeron 636 sujetos con HFHe y 358 con riesgo cardiovascular elevado con enfermedad cardiovascular previa.  Se siguió a los sujetos durante dos años y se incluyeron un total de 994 pacientes de Europa y Canadá. Como era de esperar, las concentraciones basales de cLDL fueron 40 mg/dL más altas en los sujetos con HFHe que en los sujetos sin HF. El uso de estatinas potentes a dosis máximas y de ezetimiba también fue mayor en los sujetos con HFHe. La reducción porcentual del cLDL fue semejante en ambos grupos: 53,4 y 57,6% en los grupos HFHe y no HF, respectivamente.

La consecución de objetivos terapéuticos se refleja en la figura 5. El 64,7 y el 77,4% de los HFHe y no HF, respectivamente, lograron una reducción del cLDL > 50% y concentraciones de cLDL < 70 mg/dL simultáneamente.

De este estudio se pueden extraer tres conclusiones:

1. los resultados en condiciones de vida real son congruentes con los ensayos clínicos doble ciego y sin diferencias con lo descrito previamente;

2. los sujetos con HFHe responden a alirocumab de forma semejante a los sujetos sin HF, a pesar de una mayor concentración basal de cLDL y una mayor intensidad del tratamiento hipolipemiante previo, y

3. dos terceras partes de los sujetos con HFHe alcanzan concentraciones de cLDL < 70 mg/dL en condiciones de vida real¹⁹.

Algunos pacientes con HFHe mantienen cifras de cLDL muy elevadas a pesar de tratamiento farmacológico con estatinas y ezetimiba. En unas ocasiones se debe a concentraciones basales muy altas del cLDL, en otras a un incumplimiento terapéutico por intolerancia u otra causa, y, por último, a veces se debe a una mala respuesta terapéutica por motivos que no siempre se conocen.

En este trabajo se intentó identificar si, en sujetos con HFHe y concentraciones de cLDL ≥ 160 mg/dL a pesar de tratamiento hipolipemiante oral, la respuesta terapéutica a alirocumab es diferente con respecto a otros grupos. Se aleatorizaron pacientes a 150 mg de alirocumab cada dos semanas o placebo durante 78 semanas, y el objetivo principal fue el descenso que se obtenía del cLDL en la semana 24.

El estudio incluyó 71 pacientes con una media de 196 mg/dL de cLDL en el grupo de alirocumab y 35 pacientes asignados a placebo con una media de 201 mg/dL. El descenso del cLDL fue del 45,7% en los pacientes con alirocumab, que tuvieron una reducción absoluta de 91 mg/dL. Estas cifras fueron algo inferiores a las esperadas con respecto a otros grupos, pero cuando se analizaron los resultados, los autores vieron que ello se debía a que en varios centros había habido violaciones graves del protocolo y que la eficacia del tratamien-to en dichos centros había sido menor. Al excluir dichos centros del análisis, el descenso del cLDL se situaba, como era de esperar, > 50%. Este estudio demuestra que, incluso en pacientes con HFHe y cifras de cLDL muy altas a pesar de tratamiento farmacológico hipolipemiante oral, se pueden conseguir niveles de 100 mg/dL con 150 mg de alirocumab cada dos semanas²⁰. Es decir, la respuesta terapéutica hipolipemiante parece independiente no solo de la causa, sino también de la concentración basal del cLDL.

Los autores de este trabajo secuenciaron los genes candidatos de HF en un grupo de 1.191 sujetos que habían participado en seis ensayos clínicos previos de fases II y III con alirocumab y con sospecha clínica de HF. Secuenciaron los genes LDLR, APOB, PCSK9 y LDLRAP1, y encontraron 898 sujetos con diferentes mutaciones causales de HF, la mayor parte de ellas en el gen LDLR. De forma retrospectiva, los autores analizaron la eficacia y seguridad del tratamiento en dependencia de las mutaciones encontradas y su funcionalidad. En estos ensayos los pacientes recibieron pautas de tratamiento de 75 mg cada dos semanas, pudiendo subir a 150 mg cada dos semanas si no se lograban objetivos, o 150 mg de alirocumab cada dos semanas.

La reducción del cLDL en la semana 24 fue general en los diferentes genotipos: un 48,3 y 54,3%  en heterocigotos con mutaciones defectuosas en LDLR (75-150 mg cada dos semanas y 150 mg cada dos semanas, respectivamente); un 49,7 y 60,7% en heterocigotos con mutaciones de tipo alelo nulo en LDLR; un 54,1 y 50,1% en sujetos heterocigotos por mutaciones de pérdida de función en APOB, y un 94,0% en un único sujeto heterocigoto para una mutación de ganancia de función en PCSK9 (Fig. 6)²¹. 

Así pues, la variabilidad observada en sujetos HFHo no se observa en sujetos HFHe, lo que indica que, si se tiene activad residual del receptor LDL, y los heterocigotos tienen al menos un 50%, la eficacia de la inhibición de PCSK9 con anticuerpos monoclonales es semejante entre las diferentes mutaciones y semejante a los sujetos sin HFHe. 

Se trata de un estudio aleatorizado y abierto con 10 pacientes entre 18 y 70 años y con diagnóstico clínico de HFHe. Cinco recibieron 75 mg de aliro-cumab cada dos semanas, y los otros cinco, 140 mg de evolocumab cada dos semanas. Se analizaron medias de cLDL al inicio del estudio y a las 4, 6 y 12 semanas. El cLDL medio fue de 277 y 229 mg/dL en los grupos de evolocumab y alirocumab, respectivamente, sin encontrar diferencias en la respuesta hipolipemiante entre los dos fármacos. Este es el único estudio en el que se compara el efecto de los dos inhibidores de PCSK9 de los que disponemos en la actualidad en sujetos con HFHe. El estudio tiene muchas limitaciones, ya que los sujetos incluidos son muy pocos, es un estudio abierto y las dosis de los dos fármacos no son equivalentes, a pesar de lo cual se demuestra la potencia de ambos fármacos y una eficacia semejante, lo que confirma que son una excelente opción de tratamiento en pacientes con HFHe que no alcanzan sus objetivos de cLDL²².

En esta descripción de nuestro grupo pudimos comprobar la regresión de estos depósitos de lípidos en un periodo de tiempo muy corto. Los xantelasmas son depósitos de grasa superficiales alrededor de los párpados, comúnmente presentes en diferentes hiperlipidemias y asociados con un mayor riesgo cardiovascular. Las estatinas u otros tratamientos hipolipemiantes no suelen modificarlos. El trabajo presenta el caso de un varón de mediana edad con niveles muy elevados de cLDL desde la juventud debido a una HFHe genéticamente definida. Presentaba grandes xantelasmas en ambos párpados, a pesar del tratamiento prolongado con estatinas y ezetimiba, que desaparecieron tras el tratamiento con 75 mg de alirocumab cada dos semanas durante 26 meses (Fig. 7). Su cLDL pasó de 164 a 47 mg/dL con alirocumab²³. Este caso fue el primero en la literatura científica que demostró la regresión de un xantelasma con la inhibición de PCSK9. Este caso demuestra que se puede lograr la regresión de las lesiones de lípidos cutáneos con concentraciones de cLDL muy bajas.

• Desde la primera publicación en el año 2012, los resultados de alirocumab en pacientes con HFHe han demostrado que es un fármaco de enorme utilidad en esta enfermedad.

• La dosis de 150 mg cada dos semana reduce el cLDL > 60% con independencia de la concentración basal del cLDL, la mutación responsable de la HF, la edad del paciente o el tratamiento basal hipolipemiante.

• Su eficacia y su seguridad son muy buenas y semejantes a las encontradas en otras poblaciones.

• En los pacientes en tratamiento con LDL-aféresis, alirocumab logra en la mayor parte de los casos hacer innecesario este procedimiento, ya que los pacientes alcanzan objetivos terapéuticos sin necesidad de este complejo procedimiento.

• La respuesta en los sujetos HFHo es más variable y depende de la actividad residual del receptor LDL que mantengan, pero debe intentarse en todos ellos, ya que muchos logran reducciones demuestra que es un fármaco muy potente y segu-ro en la HF, y una herramienta fundamental en el arsenal terapéutico de esta enfermedad. 

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MAT-ES-2101298.V1 Junio 2021