La demostración en 2004 del estudio PROVE-IT (PRavastatin Or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) de que los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL) debían reducirse por debajo de 70 mg/dL¹ hizo que estos fármacos no fueran suficientes para conseguir este objetivo. Así, en este estudio el 37% de los pacientes no consiguieron este objetivo pese a recibir tratamiento intensivo con 80 mg/día de atorvastatina². La aparición de ezetimiba tampoco consiguió solucionar el problema, ya que es un fármaco que reduce el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) solo un 20%. Si además añadimos que hay pacientes que no toleran las estatinas, estaba claro que se necesitaban nuevos tratamientos que disminuyeran el cLDL para poder conseguir los objetivos deseables de tratamiento.

El primero de los dos grandes ensayos clínicos publicados con iPCSK9 fue el FOURIER, en 2017⁴. En él se incluyeron 27.564 pacientes con ateroesclerosis crónica y sin un buen control lipídico, definido como cLDL ≥ 70 mg/dL, no HDL ≥ 100 mg/dL o apolipoproteína B (ApoB) ≥ 80 mg/dL recibiendo estatinas. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir evolocumab (140 mg cada dos semanas o 420 mg cada mes por vía subcutánea) o placebo. La ateroesclerosis crónica se definía como historia previa de IAM, ictus no hemorrágico o arteriopatía periférica, además de algún factor adicional de riesgo, como ser diabético, tener al menos 65 años o haber tenido un IAM o un ictus no hemorrágico en los seis meses previos. Tras un seguimiento de 2,2 años, solo el 9,8% de los pacientes tratados con este fármaco desarrollaron el objetivo principal compuesto de muerte cardiovascular, IAM, ictus, ingreso  por angina inestable o revascularización coronaria, frente a un 11,3% en el grupo de placebo (p < 0,001),  lo que significa una reducción del riesgo relativo del 15%. Evolocumab también disminuyó el objetivo secundario compuesto por muerte cardiovascular, IAM o ictus (5,9 vs. 7,4%; p < 0,001), con una reducción del riesgo relativo del 20%.

En 2018 se publicaron los resultados del ensayo ODYSSEY OUTCOMES, con pacientes que habían tenido un síndrome coronario agudo (SCA) en el año anterior⁵. En este ensayo los pacientes debían estar en tratamiento hipolipemiante máximo tolerado y, pese a ello, no haber alcanzado un objetivo lipídico adecuado, definido de modo similar al estudio FOURIER (Figura 1). Se incluyeron 18.924 pacientes, los cuales fueron aleatorizados a 75 mg cada 15 días de alirocumab o placebo. A diferencia del FOURIER, en el estudio ODYSSEY OUTCOMES la dosis del fármaco no se mantenía fija durante todo el ensayo, sino que se buscaba un objetivo de cLDL de 25-50 mg/dL. Para conseguirlo se ajustaba la dosis, de modo que se incrementaba a 150 mg cada 15 días si el cLDL permanecía en niveles superiores a 50 mg/dL, y se pasaba a placebo si el cLDL era menor de 15 mg/dL en dos determinaciones consecutivas. Debido a este diseño, las cifras de cLDL en el grupo de alirocumab al final del estudio eran de 66 mg/dL si se analizaba según intención de tratar y de 53 mg/dL según el tratamiento recibido en realidad. Estas cifras estaban pues lejos de los 30 mg/dL observados en el FOURIER con evolocumab a dosis fijas. Pese a esto, en los pacientes tratados con alirocumab también se apreció una disminución del riesgo relativo del 15% de desarrollar el objetivo principal, que era el compuesto por muerte coronaria, IAM no fatal, ictus isquémico fatal o no fatal o angina inestable que requería hospitalización (9,5 vs. 11,1%; p < 0,001). Así pues, hacía falta tratar 63 pacientes para reducir un evento en la población global del ODYSSEY. Según estos datos, y como se explica en otro capítulo de esta monografía, en las guías clínicas⁶ de la European Society of Cardiology se aconseja añadir un iPCSK9 si no se consiguen los objetivos de cLDL en prevención secundaria y se ha reducido el objetivo de cLDL a 55 mg/dL para pacientes de muy alto riesgo.

En los primeros estudios publicados con estatinas se podía encontrar no solo una reducción de eventos cardiovasculares, sino que esta se transformaba en una disminución de los casos de mortalidad total. Esto es muy importante, porque el último estudio en el que se encontró este beneficio fue el Heart Protection Study, en 2002⁷. Desde entonces no había  habido más ensayos clínicos de medicación hipolipemiante en los que se evidenciaran disminuciones significativas de la mortalidad total^1,8. Esto está relacionado, en primer lugar, con el tiempo de seguimiento, pues cuanto más largo es, más eventos se producen. En este sentido, es de interés que, en general, los seguimientos eran más largos en los estudios antiguos que en los modernos. También pueden influir otros dos factores adicionales. El primero es que las cifras de colesterol basales en los estudios clásicos eran muy elevadas, siendo un colesterol total de 212-309 mg/dL un criterio de inclusión en el ensayo 4S⁹ y de 132 mg/dL el valor promedio de cLDL basal en el Heart Protection Study⁸. Con el paso del tiempo quedó claro que esas cifras de colesterol no se deberían permitir, y prácticamente no fue posible hacer estudios de prevención secundaria contra placebo. Por otra parte, el resto de tratamientos ha evolucionado mucho desde entonces con el uso de ß-bloqueantes, antialdosterónicos y nuevos antitrombóticos, o las mejoras en medicación antitrombótica, entre otros. Todos estos avances han reducido considerablemente la mortalidad en el brazo de placebo de los ensayos clínicos, haciendo más difícil que el brazo de tratamiento activo logre demostrar disminuciones en la mortalidad total. Así, en el Heart Protection Study, tras cinco años de seguimiento, la mortalidad total en el grupo de placebo fue del 14,7%. Por todo esto es muy relevante el hecho de que en el ensayo ODYSSEY OUTCOMES el tratamiento con alirocumab se asociara a una menor mortalidad total^5,10. A pesar de que el grupo de placebo tenía una mortalidad de solo un 4,1%, en los pacientes tratados con alirocumab esta era del 3,5%, una reducción del riesgo absoluto del 0,6% y del relativo del 15%, que eran significativas. 

Por otra parte, los ensayos clínicos tienen una duración relativamente corta, pero nosotros no tratamos a los pacientes por periodos de tiempo limitado, sino a más largo plazo. Por eso en el ensayo ODYSSEY OUTCOMES se examinó el efecto de alirocumab sobre la mortalidad total en aquellos pacientes que eran incluidos tres o más años antes del final previsto para el estudio, y que por tanto podían alcanzar un seguimiento de al menos tres años¹⁰. En ellos, la reducción del riesgo relativo de la mortalidad total pasó a ser de un 22% frente al 15% obtenido en la población global que había sido seguida únicamente durante 2,8 años.

Frente a estos datos, en el ensayo FOURIER, en pacientes con ateroesclerosis crónica no hubo efecto de evolocumab sobre la mortalidad total. Además, no puede postularse que esto se deba a un limitado número de eventos, ya que en el grupo placebo había un mayor número de casos de muerte por cualquier causa⁴. Evidentemente, las diferencias en el tipo de población incluida y en el diseño de ambos estudios evitan que se pueda hacer una comparación directa entre ambos.

Un dato llamativo es que, pese a que alirocumab se asociaba a menor mortalidad total, la disminución de la mortalidad cardiovascular no alcanzaba una significación estadística. Para entender esto, primero hay que tener en cuenta que el número de muertes de origen cardiovascular es menor que el de muertes totales, existiendo menos probabilidades de obtener diferencias significativas. Sin embargo, hay otro dato importante: alirocumab se asociaba a una disminución de eventos cardiovasculares no fatales, y entre estos y la mortalidad total existía una asociación¹¹. Esto es muy fácil de entender: una persona que tenga más eventos cardiovasculares no fatales tiene más posibilidades de sufrir complicaciones de otros órganos que acaben con su vida, aunque la muerte finalmente no sea registrada como de origen cardiovascular. Los datos del ensayo ODYSSEY OUTCOMES ilustraban este aspecto muy bien¹¹. En el grupo de placebo, el primer evento cardiovascular que tenían los pacientes fue no fatal en 1.392 casos y fatal en 235, lo que hacía un total de 1.627 primeros eventos. En el grupo de alirocumab hubo 190 pacientes menos que sufrieron este objetivo. Sin embargo, cuando se tenían en cuenta los eventos repetidos en un mismo paciente, los sujetos del grupo de placebo tuvieron 2.905 eventos totales y la reducción de esta cifra con alirocumab fue del doble: hubo 385 eventos menos en este grupo. Además, como era de esperar, cuantos más eventos cardiovasculares no fatales tenían, más probabilidades presentaban de fallecer después (Figura 2). 

La Lp(a) tiene características protrombóticas y proinflamatorias, y sus niveles elevados aumentan la posibilidad de sufrir eventos cardiovasculares. Los iPCSK9 reducen los niveles de esta proteína. Esto no era así con las estatinas, lo cual podría deberse a que la parte de la Lp(a) circula en plasma unida a PCSK9. Por eso, en el estudio ODYSEY OUTCOMES se exploró la posibilidad de que el efecto de alirocumab sobre esta lipoproteína  jugara algún papel en la reducción de eventos cardiovasculares obtenida por el fármaco¹². Los niveles elevados de Lp(a) se asociaron con una mayor incidencia de eventos cardiovasculares mayores y del objetivo compuesto de muerte coronaria o infarto no fatal, pero no influyeron en el desarrollo de ictus isquémico, muerte cardiovascular o muerte total¹². Cuando se dividía la población en cuartiles de Lp(a), se observaba que la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares mayores obtenida con alirocumab era varias veces mayor en los pacientes pertenecientes a los cuartiles más altos, de modo que el número de pacientes del cuartil más alto a tratar para evitar un evento era de solo 49. La influencia del descenso de los niveles de Lp(a) sobre la incidencia de los eventos cardiovasculares se demostraba ajustando en análisis multivariado para variables clínicas, demográficas y analíticas. En síntesis, estos resultados sugieren que alirocumab puede tener efectos adicionales a los derivados de bajar el colesterol al reducir los niveles de Lp(a). Por otra parte, en el ensayo ODYSSEY OUTCOMES el riesgo de arteriopatía periférica se asociaba fuertemente a la existencia de niveles basales de Lp(a) elevados¹³. Además, el riesgo de tener eventos isquémicos periféricos o tromboembolismo venoso se relacionaba directamente con la magnitud de la reducción de Lp(a). Todos estos datos sugieren que la Lp(a) puede jugar un papel central en la eficacia de alirocumab para reducir eventos arteriales isquémicos periféricos y tromboembolismo venoso.

A pesar de los beneficios descritos, hay que tener subgrupos de pacientes con especial alto riesgo cardiovascular en los que los iPCSK9 pudieran ser más beneficiosos y, por tanto, más coste-efectivos (Figura 3). Dado que los niveles de cLDL han mostrado una estrecha correlación con la incidencia de eventos cardiovasculares, en el ensayo ODYSSEY OUTCOMES se preespecificó analizar el beneficio clínico de alirocumab en tres subgrupos de acuerdo a los niveles basales de cLDL⁵. En este análisis se observó que los pacientes que tenían un cLDL basal  ≥ 100 mg/dL presentaban una reducción de eventos cardiovasculares más marcada, de modo que la disminución del riesgo absoluto era del 3,4% frente al 1,6% de la población general, y el número de pacientes a tratar (NNT) bajaba en este subgrupo hasta 29. Datos similares se observaban en la  incidencia de mortalidad, de modo que en este  subgrupo los pacientes que recibían alirocumab presentaban un 1,7% menos de mortalidad en valores absolutos que los tratados con placebo, mientras que en el conjunto del estudio esta diferencia era únicamente del 0,6%. A pesar de que en el estudio FOURIER no se produjeron hallazgos similares⁴, estos datos encajan con la teoría de que el cLDL es un gran determinante del riesgo cardiovascular y sugieren que un nivel de cLDL ≥ 100 mg/dL es un criterio que debe hacer valorar el uso de iPCSK9, al menos en prevención secundaria.

La diabetes constituye un factor de riesgo cardiovascular de primera magnitud para la ateroesclerosis, afectando también a otros órganos como el riñón. Por eso es muy interesante ver cuál fue el efecto de los iPCSK9 en estos subgrupos de pacientes. En el estudio FOURIER la incidencia del objetivo primario se redujo en términos absolutos en el 2,7% en los pacientes diabéticos y solo en un 1,6% en los no diabéticos¹⁴. De modo similar, en el estudio ODYSSEY OUTCOMES se encontró que los pacientes con diabetes tenían una mayor reducción absoluta del riesgo de eventos cardiovasculares que los no diabéticos (2,6 vs. 1,3%)¹⁵. En realidad, en este estudio se demuestra claramente que la reducción del riesgo relativo con alirocumab es muy similar en ambos grupos, estando en torno al 15%. Sin embargo, dado que los pacientes diabéticos tenían más eventos que los no diabéticos (16,4 vs. 8,5% para los normoglucémicos y 9,2% para los prediabéticos), esa similar reducción del riesgo relativo resultaba en una mayor disminución del riesgo absoluto de eventos cardiovasculares. Finalmente, en ninguno de esos estudios se observó un aumento de la incidencia de diabetes ni un incremento de la glucemia o de la hemoglobina glucosilada en pacientes que recibían iPCSK9^4,5,14,15.
 

Los pacientes con ateroesclerosis extensa constituyen uno de los grupos de alto riesgo en los que en teoría podría haber más beneficio con tratamiento hipolipemiante intensivo. Uno de los subestudios del ensayo ODYSSEY OUTCOMES es particularmente impactante en este sentido¹⁶. En él se compararon los pacientes que tenían afectados los tres territorios arteriales, es decir, coronarias, carótidas y extremidades inferiores, con los que tenían dos y los que tenían solo lesiones en las arterias coronarias. Mientras que los pacientes que solo tenían afectación coronaria desarrollaban eventos cardiovasculares en un 10,0% en el grupo de placebo, los que tenían afectados dos o tres territorios lo hacían en un 22,2 y 39,7%, respectivamente. El tratamiento con alirocumab obtenía una reducción del riesgo absoluto del 1,4 y 1,9% en los dos primeros grupos, respectivamente, y subía hasta un 13,0% en el grupo que tenía afectados los tres territorios, con un NNT de 8. Es decir, cuantos más territorios arteriales estén afectados, mayor es el riesgo de eventos cardiovasculares y más importante es también el beneficio de los fármacos hipolipemiantes. Este beneficio no se debe en exclusiva a una disminución de eventos cardíacos, sino que en este mismo ensayo se observó que los pacientes  tratados con alirocumab tenían menor incidencia  de ictus isquémicos que los tratados con placebo¹⁷. Además, no se apreciaron diferencias entre los dos grupos de tratamiento en la incidencia de ictus hemorrágico.

En otro subanálisis de este ensayo clínico se estudió la influencia de la enfermedad multivaso de modo indirecto. En él se observó que el 27,7% de los pacientes que habían sufrido una revascularización coronaria quirúrgica previa al SCA que motivó su entrada en el estudio presentaban eventos cardiovasculares, mientras que los que la habían sufrido a consecuencia del SCA lo hacían en un 7,1% y los que nunca se habían revascularizado quirúrgicamente lo desarrollaban en un 9,5%¹⁸. Alirocumab reducía el riesgo de eventos cardiovasculares en valores absolutos en un 6,4, 0,9 y 1,3%, respectivamente. La razón de estos resultados es que los pacientes con cirugía de bypass en general suelen tener más arterias coronarias afectadas que los demás y con los años esos puentes pueden ocluirse. Por tanto, ese subgrupo de pacientes con cirugía coronaria antigua son una población con enfermedad coronaria avanzada y, probablemente, con un alto porcentaje de oclusión de puentes. Sin embargo, los pacientes que tenían cirugía durante el SCA tenían una evolución excelente incluso en el grupo de placebo, puesto que el SCA había tenido lugar como mucho un año antes de la inclusión en el estudio y la cirugía coronaria garantizó una buena revascularización durante el periodo de seguimiento del estudio. 

El riesgo cardiovascular de los pacientes con insuficiencia renal es mayor que el de la población general. En las guías europeas de práctica clínica de dislipemia se aconseja usar estatinas con/sin ezetimiba en pacientes con insuficiencia renal de grado III-V, esto es, con filtrado glomerular por  debajo de 60 ml/min/1,73 m², siempre que no estén en diálisis¹⁷. La razón para esta excepción es que en los estudios de estatinas en pacientes en diálisis no se mostraron beneficios en términos de reducción de eventos cardiovasculares. Por tanto, era especialmente interesante ver cuál era el efecto de los iPCSK9 en los pacientes renales, aunque existía la limitación de que los ensayos FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES excluyeron pacientes con filtrados menores de 25 y 30 ml/min/1,73 m², respectivamente^4,5. 

En el estudio FOURIER, en pacientes con ateroesclerosis crónica, evolocumab reducía significativamente la incidencia del objetivo primario del estudio en pacientes con función renal normal y filtrado glomerular entre 60 y 89 ml/min/1,73 m^{2 19}. Sin embargo, esta reducción ya no era significativa en pacientes con filtrados menores de 60 ml/min/1,73 m². Aunque el efecto de evolocumab sobre el objetivo secundario sí alcanzaba significación estadística, quedaba claro que el paciente renal no se comporta como los demás grupos de alto riesgo descritos anteriormente. Aquí no hay un efecto del iPCSK9 más marcado que el observado en los pacientes sin daño renal. 

De forma similar, en el estudio ODYSSEY OUTCOMES la disminución de eventos cardiovasculares era significativa en pacientes con filtrados glomerulares ≥ 90 ml/min/1,73 m² y entre 60 y 89 ml/min/1,73 m², pero no en sujetos con filtrados menores de 60 ml/min/1,73 m^{2 20}. De algún modo, pues, el daño renal promueve la ateroesclerosis, pero posiblemente en estos pacientes juegan un papel importante otros componentes además de los lípidos, como la calcificación vascular, un exceso de inflamación y anomalías de la función plaquetaria. Nosotros pensamos que estos otros factores presentes en el daño renal hacen que el papel de los lípidos quede en cierto modo diluido y que el beneficio de los fármacos  hipolipemiantes no sea tan evidente como en otros pacientes de alto riesgo.

En todo caso, sí debemos enfatizar de nuevo en la gran seguridad de estos fármacos, como se indica en otro capítulo. En ninguno de los dos estudios se observó que los iPCSK9 afectaran negativamente a la función renal. Es más, ni siquiera se asociaron a más eventos adversos a ningún nivel de función renal, con la excepción de reacciones locales en el punto de la inyección, lo cual también sucede en pacientes sin daño renal.

• Alirocumab reduce de manera considerable los niveles de cLDL, además de tener otras acciones beneficiosas sobre los lípidos, como un aumento de cHDL y un descenso de Lp(a).

• Añadido a estatinas, alirocumab ha demostrado reducir la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes que han sufrido un SCA, llegando incluso a apreciarse una reducción de la mortalidad.

Nos corresponde ahora a los médicos involucrados en el manejo de las enfermedades cardiovasculares expandir el uso de este fármaco para otorgar a los pacientes una mejor protección.

José Tuñón ha sido el Coordinador Nacional del estudio ODYSSEY OUTCOMES en España, y ponente y asesor para Sanofi. Los restantes autores no tienen conflicto de interés.

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MAT-ES-2101298.V1 Junio 2021