Metástasis cerebrales en el CPNM
Localizaciones comunes de metástasis en el CPNM
- El cerebro es una localización metastásica común para el CPNM; la incidencia de metástasis cerebrales en el momento del diagnóstico de CPNM es más alta que en cualquier otro cáncer que no sea de pulmón2
- Las hipótesis sobre por qué el CPNM habitualmente metastatiza en el cerebro incluyen:
- Las células tumorales en el cerebro se mantienen gracias a su angiogénesis temprana3
- El tabaquismo (aumento del histórico de paquetes por año) se asocia con una progresión rápida de las metástasis cerebrales.4 La unión de la nicotina puede modificar la microglía cerebral a un fenotipo promotor de tumores5
- Los pacientes con metástasis cerebrales tienen opciones efectivas de tratamiento limitadas, una calidad de vida reducida y un mal pronóstico6
Dolores de cabeza
Fatiga
Problemas de memoria
Cambios de humor
Convulsiones
Pérdida de equilibrio
Parálisis
Otras
Metástasis sintomáticas
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Las metástasis sintomáticas tienen un impacto negativo en la función neurocognitiva, la calidad de vida y el pronóstico.
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La SG es generalmente <1 año desde el diagnóstico de una metástasis cerebral1,5-6
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El pronóstico depende de varios factores, incluido el estado funcional, la edad, la actividad del tumor extracraneal, el número de metástasis cerebrales y el tipo de tumor primario/subtipo molecular7
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Factores de riesgo en las metastasis cerebrales8
Adenocarcinoma (frente a histología escamosa, aunque los estudios son contradictorios)
Múltiples ganglios linfáticos mediastínicos positivos
Edad <60 años
Estado funcional de Karnofsky >60%
Biomarcadores tumorales séricos elevados (ej. NSE, CEA)
Mutaciones driver oncogénicas
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El riesgo de desarrollar metástasis cerebrales puede reducirse con irradiación craneal profiláctica (ICP)9,10
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La ICP se dirige a la enfermedad micrometastásica en el SNC
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En ausencia de un beneficio de supervivencia global demostrado para la ICP y un mayor riesgo de toxicidad neurocognitiva, se recomienda evaluación multidisciplinaria para cada paciente.
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¿Cómo se tratan las metástasis cerebrales?
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Los tratamientos primarios incluyen cirugía, SRS y WBRT9
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Preocupación por los efectos a largo plazo de la RT, particularmente en el deterioro neurocognitivo de la WBRT
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La respuesta a terapias locales, particularmente WBRT, no siempre duradera
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Los esteroides utilizados para controlar los síntomas de las metástasis cerebrales pueden afectar la eficacia de la IO11
LAS GUÍAS NCCN RECOMIENDAN:
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SRS sola o cirugía seguida de SRS o WBRT para pacientes seleccionados con enfermedad limitada del SNC10
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RT paliativa de haz externo para metástasis cerebrales difusas10
Los regímenes basados en IO han mostrado una actividad alentadora en el tratamiento de metástasis cerebrales de CPNM12
Se necesitan criterios definidos para seleccionar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento con agentes dirigidos frente PD-1/PD-L1
¿Las metástasis cerebrales de CPNM expresan PD-L1?
Expresión de PD-L1 por IHC en 146 muestras pareadas de tumor primario de CPNM y metástasis cerebrales de 73 casos
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Las células tumorales en las metástasis cerebrales de CPNM expresan PD-L1*, pero a un nivel más bajo que en el tumor de pulmón primario13
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Discordancia en la expresión de PD-L1 entre CPNM primario y metástasis cerebrales (MC):
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Células tumorales: 10 casos (14%; κ‡ = 0.71)
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Células inmunes: 19 casos (26%; κ‡ = 0.38)
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La mayoría de las lesiones pareadas con expresión discordante de PD-L1 se obtuvieron con ≥ 6 meses de diferencia
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Expresión de PD-L1 en metástasis extracraneales frente a metástasis cerebrales de CPNM
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Se ha reportado una expresión similar de PD-L1 (≥5 % por IHC†) en metástasis cerebrales del CPNM y metástasis extracraneales12-15
*Paraffin-embedded whole-tissue sections (paired biopsy specimens were allowed in few cases) were stained for PD-L1 using a rabbit monoclonal antibody (clone E1L3N). Positive PD-L1 expression was defined as ≥5% on tumor or immune cells.
†As measured by Ventana SP1423 or E1L3N1 (no information available on IHC method used to evaluate PD-L1 expression in 4). Positive PD-L1 expression was defined as ≥5% on tumor cells.1–4 ‡Cohen’s κ coefficient, limits of agreement (Bland–Altman analysis).
¿Pueden los anticuerpos PD-1 actuar en el SNC?
Quimioterapia
Eficacia limitada debido a la escasa penetración de la BHE16
Inmunoterapia
IO puede actuar en el SNC:
Datos limitados ya que la mayoría de los ensayos excluyen las metástasis cerebrales, en particular las metástasis cerebrales activas/sintomáticas que requieren el uso de corticosteroides
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Las células T cruzan la BHE; la extensión de la infiltración de células T se correlaciona con la supervivencia general en pacientes con metástasis cerebrales17
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Los perfiles favorables de PK/PD pueden permitir que los fármacos anti-PD-(L)1 crucen la BHE12
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Los vasos linfáticos en la duramadre pueden permitir la presentación del antígeno del SNC en los ganglios linfáticos periféricos12
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El IFN-γ de las células T puede permitir el acceso de BHE a los anticuerpos, potenciándose con la terapia anti-PD-(L)112
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Beneficio potencial de la IO: tratamiento simultáneo de todas las lesiones, con menor incidencia de la toxicidad derivada de la RT18
Inmunoterapia en el CPNM: Metástasis Cerebrales
Resultados del mundo real de pacientes elegibles para el ensayo frente a pacientes no elegibles para el ensayo*
Las metástasis cerebrales son una de las principales razones por las que los pacientes con CPNM se consideran "no elegibles para el ensayo"
Pacientes CPNM tratados con IO de dos bases de datos de cáncer del mundo real
Los resultados de IO en pacientes no elegibles para el ensayo son peores que los observados en pacientes elegibles para el ensayo
Mediana SG: 5,3 vs. 20,4 meses
TRO: 26% vs. 35%
HR para muerte: 2,21 (IC 95%: 1,58 - 3,11)
*Analysis of the CPNM subpopulation treated with 1L IO. † Main reasons for trial ineligibility in both the overall population and CPNM subpopulation based on preselected exclusion criteria were Karnofsky performance status/ECOG performance status >1, brain metastases, haemoglobin < 9 g/dL and estimated glomerular filtration rate <40 mL/min. Referencia: Gan CL, et al. Eur J Cancer. 2021;151:115–25.
Resultados real-world de supervivencia con IO
Base de datosTriNetX: 26.830 registros de pacientes diagnosticados con CPNM y metástasis cerebrales
La IO mejora los resultados de supervivencia en pacientes del mundo real con CPNM y metastasis cerebrales
* El tratamiento en los grupos ‘‘IO’’ vs ‘‘No IO’’ incluyeron RT cerebral (62,5% vs. 64,1%), cirugía cerebral (10,1% vs. 9,7%), CT/ terapia dirigida (38,0% vs. 35,2%). Referencia: Du W, et al. Front Oncol. 2021;11: 667847.
CPNM: Cáncer de Pulmón No Microcítico, IHC: inmunohistoquímica, SG: Supervivencia Global, SNC: Sistema Nervioso Central, IO: inmunoterapia, RT: Radioterapia, SRS: Stereotactic Radiosurgery (radiocirugía estereotáctica), WBRT: Whole Brain Radiotherapy (Radioterapia de cerebro completo).
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6. Du W, et al. Front Oncol. 2021;11: 667847.
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