Fecha de publicación:
19 de septiembre de 2022
 

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Juan José Mateos Mazón 
Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario-Cruces. Biocruces Bizkaia Health Research Institute. Barakaldo. Bizkaia.

Previamente a la aparición del plerixafor, aproximadamente en un 5-25% de los pacientes, no lográbamos recoger suficiente cantidad de células para hacer el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH)1. Ahora, es en el 1-3% de los pacientes en los que no podemos realizar el TAPH por fallo de movilización1,2.

Una serendipia más de la historia de la medicina

El efecto del plerixafor para movilizar progenitores hematopoyéticos (PH) fue descubierto “de carambola”, como pasó con la penicilina, o la Viagra®3. Un descubrimiento que se hizo “de chiripa”, como dirían los niños. 

Se estaba investigando como tratamiento para pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), ya que bloqueaba la entrada del virus a los linfocitos T. Y se vio que para curar el VIH no era útil, por falta de efectividad contra alguna de las cepas más importantes y porque era de uso subcutáneo4, pero provocaba una leucocitosis con un aumento de PH entre 4-5 veces más que el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF)5 (Figura 1) sin efectos secundarios importantes6,7.

Figura 1. Funcionamiento del plerixafor.

Las células progenitoras hematopoyéticas (PH) se unen a las células del estroma en la médula ósea, mediante una unión entre el receptor de la quimiocina 4 (CXCR4) del PH y la quimiocina del factor derivado de las células del estroma 1 (SDF1/CXCL12) de la célula del estroma. Si las células están unidas a las células del estroma, no salen a la sangre periférica. Al añadir plerixafor, esta molécula se une reversiblemente al receptor CXCR4 del PH, impidiendo su unión a la célula del estroma medular, por lo que salen a la sangre periférica, donde lo podemos recoger mediante aféresis. Plerixafor provoca que haya hasta 4-5 veces mayor cantidad de PH en sangre periférica, por lo que podemos recoger mayor cantidad de PH por aféresis. 

SDF1/CXCL12:  A la quimiocina del factor derivado de las células del estroma 1 (SDF1) también se le denomina CXCL12 (quimiocina CXC 12). 

Diversos ensayos clínicos demostraron que añadir plerixafor al G-CSF lograba que los pacientes con mieloma múltiple (MM) y linfomas8,9 necesitasen menos aféresis, recogiéndose mayor cantidad de PH10,11

En 2008, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó el uso de plerixafor en combinación con G-CSF para la movilización de PH en sangre periférica para pacientes con MM y linfoma que van a someterse a un trasplante autólogo12 (Figura 2).

Figura 2. Evolución histórica del plerixafor.

CD34+: Progenitores hematopoyéticos CD34 positivo; CUP: programa de uso compasivo; EMEA: Agencia Europea del Medicamento; FDA: Food and Drug Administration; G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos; LNH: linfoma no hodgkin; MM: mieloma múltiple; PH: progenitores hematopoyéticos; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana

Programa de uso compasivo

A partir de mayo de 2008, en Europa, se podía solicitar el uso de plerixafor dentro del programa de uso compasivo (CUP, Compassionate Use Program), para pacientes con MM o linfoma no hodgkiniano (LNH) en los que no se había logrado suficiente cantidad de PH en una primera movilización. Esto no se había estudiado en los ensayos previos16

Aproximadamente, 600 pacientes europeos, que cumplían los criterios de inclusión y de exclusión (Tabla 1), se aprovecharon del uso compasivo desde mayo de 2008 hasta su aprobación y comercialización en agosto de 200914 (Tabla 2).

Criterios de inclusión 

1. Edad: 18-78 años
2. Pacientes con MM, LNH o EH.
3. Pacientes a los que previamente no se les ha logrado recoger al menos >2 x 10^6 CD34+/kg de peso o a los que no se les haya realizado aféresis por tener menos de 10 CD34+/µL preaféresis.
4. ECOG <2 y sin fallo orgánico que contraindique la aféresis y el TAPH.
5. Leucocitos >2,5 x 109/L; ANC <1,5 x 109/L; plaquetas >85 x 109/L; creatinina <1,6 mg/100 mL; AST, ALT, bilirrubina <2 veces el límite de la normalidad.
6. No infección por hepatitis B o C.
7. N  o embarazos.

Criterios de exclusión 

1. Diagnóstico de leucemia (incluida leucemia de células plasmáticas) o SMD.
2. Comorbilidades de alto riesgo.
3. Vasculitis o enfermedades autoinmunes.
4. Metástasis cerebrales, meningitis carcinomatosa o cualquier otra enfermedad maligna no curada desde al menos cinco años.
5. Enfermedad cardiaca significativa.
6. Infección activa o fiebre.
7. Hipercalcemia.
8. VIH positivo.
9. Obesidad mórbida; >175% del peso ideal. 

Tabla 1. Criterios de inclusión y exclusión del programa CUP europeo

ALT: alaninatransaminasa; ANC: recuento absoluto de neutrófilos;AST: aspartatotransaminasa; CD34+: progenitores hematopoyéticos CD34 positivo; ECOG: clasificación de estadio funcional en pacientes oncológicos del Grupo Oncológico Cooperativo del Este; EH: Enfermedad de Hodgkin; LNH: linfoma no Hodgkin; MM: mieloma múltiple; SMD: síndrome mielodisplásico; TAPH: trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Tabla 2. Comparativa de los programas de uso compasivo europeos14

EH: Enfermedad de Hodgkin; LNH: linfoma no hodgkin; MM: mieloma múltiple; Neu: Neutrófilos; Plqt; plaquetas; TAPH: trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.

La tasa de éxito de estos pacientes, que eran malos movilizadores, estaba entre el 63-75%14, pero existían diferencias según la patología, siendo menos eficiente en pacientes con LNH (60%) que en pacientes con MM (71,4%) o linfoma de Hodgkin (LH) (76,5%)14.  

¿Y si nos evitamos las removilizaciones? Uso "preemptivo"

¿Por qué esperar a que el paciente recaiga para usar el plerixafor? ¿Por qué no usarlo antes, si lo va a necesitar más tarde? Esta estrategia se la denominó uso preemptivo16 o just in time. Se intentaba identificar a los pacientes pobres movilizadores, con el objetivo de evitar removilizaciones. 

Si tras 4-5 días de movilización, la cantidad de PH CD34+ (cúmulo de diferenciación 34 positivo) circulantes son inferiores a 10-20 CD34+/ µL, se recomienda poner una dosis de plerixafor esa misma tarde/noche, y al día siguiente, comenzar las aféresis. Esta estrategia ha permitido que el número de fracasos sea <10%15.

¿Son efectivos los PH recogidos con Plerixafor?

Son ya muchos los pacientes a los que se les ha realizado un TAPH tras recibir plerixafor. Aunque el producto tenga una composición diferente que con otras estrategias de movilización21, se ha visto que la recuperación del injerto es similar a otras estrategias22.

Plerixafor en pacientes con criterios de exclusión del CUP

Al principio, únicamente la indicación era para removilizaciones de pacientes malos movilizadores. Ahora es una estrategia “preemptiva”, intentando evitar las removilizaciones. 

Se ha utilizado el plerixafor en pacientes con VIH23, en los que tienen elevado peso24 y en aquellos con afectación de la función renal25, que eran algunos de los criterios de exclusión del CUP. 

En los pacientes en los que no se puede usar es en los que tienen leucemia, porque plerixafor moviliza a las células leucémicas, motivo por lo que se usa en el tratamiento, ya que aumenta la sensibilidad de dichas células a la quimioterapia26.

Conclusiones

El plerixafor ha sido un gran descubrimiento que ha permitido realizar el TAPH a la mayoría de los pacientes, evitando removilizaciones y retrasos en el tratamiento. 

Es un fármaco fácil de usar, sin apenas efectos secundarios, excepto episodios de diarrea autolimitados. Su mayor dificultad es la necesidad de ponerlo entre 6-11 horas antes de la aféresis, lo que obliga a pincharse durante la noche, aunque podemos encontrar publicaciones con diferentes horarios de administración27-29

Si se demostrara que la diferente composición del injerto21,30, con mayor cantidad de PH y otras células, mejoran los resultados, podría justificar, aún más si cabe30, el precio elevado que se paga por cada dosis. 

MAT-ES-2200370 V1 – Febrero 2022

Juan José Mateos Mazón 
Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario-Cruces. Barakaldo. Bizkaia. Biocruces Bizkaia Health Research Institute. Barakaldo. Bizkaia.

 

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