La llegada de patógenos, irritantes o alérgenos a una función barrera alterada (de forma primaria, debido a mutaciones de proteínas estructurales o secundaria, condicionada por la misma respuesta Th2) estimula a los queratinocitos a expresar quimiocinas como la TARC (thymus and activation-regulated) o MDC (o CCL22, macrophage-derived chemokine), así como citocinas de la inmunidad innata tales como IL-1β, IL-33 y TSLP. Estos mediadores favorecen la expansión y la activación de grupos celulares como las células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2) y las células Th2. La TSLP induce la expresión de OX40 ligand (OX40L, también conocido como tumour necrosis factor ligand superfamily member 4 [TNFSF4]), que se unirá al receptor OX40L presente en las células T naive y que estimulará la producción de IL-4, IL-5 y IL-13¹⁹. Las células dendríticas epidérmicas, así como las células dendríticas dérmicas, también actúan por medio del procesamiento de antígenos endógenos y exógenos promoviendo la respuesta inflamatoria de tipo 2.

La respuesta Th2 recluta, por medio de la IL-5, a eosinófilos, y favorece la liberación de IgE específicas de antígeno a través de la vía STAT (signal transducer and activator of transcription).

La especificidad antigénica de las células T en la DA no es del todo conocida. La mayoría de los pacientes presenta un incremento de IgE frente a aeroalérgenos, proteínas alimentarias, antígenos microbianos o autoantígenos derivados de los propios queratinocitos. Aunque la exposición a alérgenos puede contribuir a los brotes de DA en individuos sensibilizados vía IgE, y se han identificado clonas de células T específicas que reconocen diversos antígenos, la proporción de estas células en las lesiones es muy limitada. De hecho, la evaluación mediante secuenciación de receptores de tipo T permiten demostrar que los infiltrados en DA son mayoritariamente policlonales. Esta circunstancia relativiza el papel de mecanismos alérgicos en la DA que, en cualquier caso, no han demostrado un papel predominante en la enfermedad.

En el momento actual se considera que la respuesta Th2, mediada por IL-4/13, representa el elemento clave de la respuesta inflamatoria en DA. Las IL-4/13 significan el punto de activación y partida de múltiples citocinas relevantes y vías inflamatorias complementarias y sinérgicas²⁰.

La IL-4 y la IL-13 comparten el IL-13Rα1. El receptor para IL-4 (conocido como receptor de tipo I) consiste en esta subunidad IL-13Rα1 y la subunidad γc. Estas subunidades están ligadas a JAK1 y JAK3, respectivamente, y activan las señales de transducción y activación de la transcripción a través de la STAT6.

Tanto la IL-13 como la IL-4 se unen al llamado receptor tipo II, que comprende la cadena IL-13Rα1 y la cadena IL-4Rα, que también pondrán en marcha los mecanismos de transcripción a través de la STAT6, pero mediados en este caso por JAK1 y la tirosina cinasa 2 (TYK2).

En células de tejido estructural no hematopoyético tales como queratinocitos, predomina la expresión del receptor alfa de IL-13Rα1 (requerido para la formación de receptores de tipo II) por el que IL -4 y 13 compiten, en función de la presencia de una u otra IL en el microambiente inflamatorio.

Aunque de entrada se puede pensar en una acción redundante de ambas IL, en la actualidad se considera que la IL-4 desempeñaría una función más relevante en aspectos centrales de la respuesta Th2, por ejemplo, en los ganglios linfáticos (donde predominan los receptores de tipo I) y participan en la generación y regulación de la inmunidad humoral, incluyendo la IgE. Por el contrario, la IL-13 parece presentar una mayor expresión y acción Th2 sobre la IL-4 en el ámbito tisular.

Los efectos Th2 inducidos por IL-4/13 son amplios y explican bien algunas de las alteraciones propias de la DA. Se ha demostrado que tanto la IL-4 como la IL-13, a través de STAT6, disminuyen significativamente la expresión de proteínas estructurales clave como filagrina, loricrina, involucrina, queratina 1, queratina 10, hornerina, desmogleína y desmocolina, así como en elementos lipídicos fundamentales para la función normal de barrera cutánea. Estas alteraciones favorecen la pérdida de agua transepidérmica. También favorecen la disminución de péptidos antimicrobianos (PAM) desde los queratinocitos y, por lo tanto, están implicadas en la disbiosis cutánea que favorecerá la colonización con Staphylococcus aureus que precede a los brotes de DA.

La IL-13/4 presentan acciones quimiotácticas sobre diversos grupos celulares inflamatorios como células T CD4+/CCR4+, y de forma directa o a través de TSLP, inducen la generación de colágeno y remodelación del tejido fibroso que da lugar a la liquenificación propia de las formas crónicas de DA. También conducen a la síntesis de IL-31, fundamental en el prurito asociado a DA.

Una de las vías más interesantes en la patogénesis de la clínica y sintomatología de la DA tiene que ver con la relación entre la inflamación Th2 y el prurito. Las neuronas sensitivas presentan receptores de tipo 1 y 4 para histamina. Sin embargo, existe una vía de estimulación neuronal independiente de la histamina. Las citocinas propias de la vía Th2, en particular la IL-31 y la TSLP, presentan una acción estimuladora a través de las fibras C de las neuronas sensoriales cutáneas, que transmiten la señal por la espina dorsal. Representan, por tanto, una conexión directa entre inflamación y sistema nervioso periférico.

La IL-31 es una citocina derivada de la respuesta Th2, fundamentalmente IL-4/13, aunque también participan en su síntesis otras como la IL-33. Algunos desencadenantes como el estrés físico, bacterias, radiación ultravioleta, o antigénicos como la enterotoxina estafilocócica B o los PAM, aumentan el receptor de expresión de IL-31. Como se comentaba previamente, la IL-31 estimula las fibras C que median el prurito cutáneo, además de promover el alargamiento y la ramificación de las fibras nerviosas sensoriales, al tiempo que favorece la liberación de IL-5 que media el reclutamiento de Th2 y eosinófilos. El prurito conduce al rascado, que facilita la disfunción de la barrera cutánea y la colonización por S. aureus, capaz de perpetuar la respuesta Th2 y la sobreexpresión de IL-4, IL-13 e IL-22. Esta mayor colonización está facilitada por la menor expresión de PAM en la piel lesional y aparentemente sana de los pacientes con DA, también relacionada con la vía IL-4/13. La propia vía de la IL-4/13 se encuentra implicada en el deterioro de la función barrera por su impacto, entre otros, en la expresión de filagrina, cuya expresión todavía se verá más afectada en aquellos individuos con mutaciones heredadas de esta proteína.

La inflamación Th2 abre el paso a otras subpoblaciones linfocitarias, entre las que destacan Th22, Th17 y Th1.

Los Th22 son una subpoblación de linfocitos T que, por medio de la secreción de IL-22, induce la proliferación de queratinocitos y la hiperplasia epidérmica, inhibe la diferenciación terminal de queratinocitos y promueve la producción de proteínas antimicrobianas.

En fases más crónicas de las lesiones cutáneas resultan ya evidentes los efectos de la IL-22. También en fase crónica resulta más evidente la participación de otros grupos celulares, como los Th17, con efectos proinflamatorios por medio, entre otros, de IL-17 o Th1, que a través de IFN-γ, favorece la cronificación y quimiotaxis inflamatoria.

Algunos subtipos de DA también presentan una implicación especialmente relevante de las células Th17 e IL-17, como es el caso de la DA infantil, la DA extrínseca del adulto o las variantes fenotípicas liquenoides o psoriasiformes habituales en fenotipos asiáticos²¹.

Un aspecto especialmente interesante y no del todo conocido es el papel de la IL-17. La IL-17C es una citocina producida por queratinocitos que está sobreexpresada en dermatitis y psoriasis. A diferencia de otros miembros de la familia IL-17, como IL-17A y IL-17F, procedentes de linfocitos T Th17, la IL-17C es una citocina epidérmica principalmente producidos por queratinocitos, inducida en el epitelio, entre otros, por estímulos bacterianos, a través de TLR2 y TLR5.

La IL-17C participa tanto en la señalización autocrina de los queratinocitos como paracrina de células inmunitarias, y estimula a las células T Th17 a aumentar la síntesis de IL-17A/F e IL-22. Se ha propuesto que la IL-17C tendría especial relevancia en algunos subtipos de DA (intrínsecos/extrínsecos, fenotipos asiáticos, y el inicio pediátrico), con marcada expresión de IL-22 y de IFN-γ²².

Debe tenerse en cuenta la participación de importantes elementos en el proceso patogénico, como los queratinocitos. Estas células, situadas en primera línea de la respuesta innata, producen citocinas como la TSLP y la IL-33, que estimulan la respuesta Th2 y amplifican de forma rápida y potente la respuesta inflamatoria.

Otro de los elementos considerado clave en la patogénesis de la enfermedad (en particular como transmisor y amplificador de la respuesta inflamatoria) es la participación de la vía JAK-STAT, activada por las IL propias de la vía Th2. La familia de las JAK está formada por cuatro miembros (JAK 1, JAK 2, JAK 3 y TYK2) y, a diferencia de lo que ocurre en la alopecia areata o la psoriasis, los cuatro intervienen en la DA. Los elementos de esta familia articulan receptores citoplásmicos de numerosas IL, de forma que su inhibición tendría, por lo tanto, un impacto en numerosas IL implicadas en la respuesta Th2 y la activación de los eosinófilos, entre otros por medio de citocinas tales como IFN-γ, IL-4, IL-13, IL-31, IL-33, IL-23, IL-22 e IL-17.

Las manifestaciones clínicas de la DA se caracterizan por la tríada clásica de xerosis, eczema y prurito. El prurito intenso es el síntoma principal de la enfermedad, hasta el punto de que su ausencia debe hacernos dudar del diagnóstico. Este picor es típico que empeore por la noche, con los cambios de temperatura y con la ropa de lana. La evidencia clínica del rascado secundario al prurito es la observación de excoriaciones superficiales con o sin costra hemorrágica, que por lo general son lineales. Por su parte, el rascado y el frotamiento constante pueden conducir a la formación de placas liquenificadas y de prurigo nodular²³.

Las manifestaciones clínicas de la DA se agrupan según tres fases evolutivas definidas en función de la edad del paciente y la distribución de las lesiones cutáneas. Sin embargo, este esquema evolutivo que ahora pasamos a describir no es imprescindible, y todos los pacientes no tienen por qué transcurrir por todas las fases.

Dermatitis atópica del lactante

Es la más frecuente y se inicia entre los 2-6 meses de vida, pudiendo durar hasta los 2-3 años. Las lesiones se caracterizan por un eczema agudo o subagudo que se localiza con más frecuencia en la cara, respetando el triángulo nasolabial y las zonas periorbitarias. Si la afectación progresa, también se observarán lesiones en las zonas de extensión de extremidades y las nalgas. El prurito es intenso y hace que los niños estén intranquilos y se rasquen incesantemente. Las lesiones suelen tener un curso fluctuante determinados por diferentes factores como la irritación mecánica, las infecciones, los cambios climáticos estacionales, etc. (Fig. 2).

Dermatitis atópica de la infancia

Se puede seguir sin interrupción de la fase anterior o ser la primera manifestación de la enfermedad, desarrollándose entre los 2 y los 14 años. La afectación es menos intensa en la cara, y en su lugar observamos las características lesiones eczematosas en la cara flexora de las extremidades, especialmente antecubitales y poplíteas, aunque pueden afectar a cualquier pliegue. En estas edades no es infrecuente la afectación palpebral (Fig. 3). Las lesiones típicas son las de un eczema subagudo o seco, muchas veces liquenificado y asociado a prurigo. Es en esta etapa cuando se comienzan a detectar las manifestaciones secundarias de la DA, tales como la queilitis descamativa, la pitiriasis alba o el dartros acromiante, la dermatosis palmoplantar juvenil, el doble pliegue palpebral (signo de DennisMorgan), la lengua geográfica o la palidez facial^24.

Dermatitis atópica del adulto

En esta fase, que comienza a los 14 años, siguen predominando las lesiones secas frente a las exudativas, con frecuente presencia de liquenificación, identificada por engrosamiento cutáneo con acentuación de pliegues, y que es la consecuencia del rascado reiterado de la zona, como consecuencia del prurito crónico. En su forma típica, las lesiones siguen una distribución flexural, pero es habitual la afectación de otras áreas, especialmente cara (48%) y manos (46%).

Se han descrito distintos patrones de DA del adulto que en ocasiones pueden dificultar el diagnóstico diferencial (Fig. 4)²⁵. Entre ellos, cabe destacar los siguientes.

Eczema de cabeza y cuello

Es posiblemente la forma de presentación más frecuente de DA de adulto, y en ocasiones sin afectación de los pliegues antecubitales y poplíteos. En la cara, es frecuente la afectación de los párpados y labios en forma de queilitis crónica. Las formas más crónicas pueden desarrollar, incluso, áreas liquenificadas e hiperpigmentadas en el cuello, dando lugar al llamado «cuello sucio».

Eczema dermatitis seborreica-like

Típico de pacientes adolescentes siguiendo la distribución de las áreas seborreicas.

Eczema de manos

Las manos se afectan en el 60-70% de los pacientes adultos con DA, por lo que la presencia de un eczema crónico de manos en un adulto debe hacernos pensar en esta posibilidad. Este eczema de manos puede aparecer en forma de un eczema dishidrótico recurrente, una forma crónica de dermatitis de contacto irritativa o una dermatitis crónica y seca de los dedos.

Eczema generalizado

La DA severa es característicamente difusa, afectando fundamentalmente a la cara, cuello, manos y pliegues de flexión. Se pueden distinguir dos patrones, uno más inflamatorio y otro más liquenoide, en función del tiempo de evolución, la existencia o no de sobreinfección bacteriana, la intensidad del prurito y la frecuencia del rascado.

Eczema numular

El eczema numular es muy frecuente en pacientes adultos con DA. Se caracteriza por la aparición de lesiones eritematosas descamativas o eczematosas redondeadas, localizadas sobre todo en los miembros inferiores.

Eritrodermia

Consiste en la afectación de más del 90% de la superficie corporal por lesiones de DA, en forma de una erupción eritematosa, seca y liquenificada, acompañada de prurito intenso y síntomas sistémicos como mal estado general, astenia, escalofríos y signos de deshidratación.

Prurigo nodular

Típico de pacientes de entre 40 y 50 años, consiste en pápulas muy pruriginosas, localizadas sobre todo en los hombros y los brazos.

Liquen simple

La liquenificación es una manifestación frecuente de la DA del adulto. De hecho, la presencia de dos o más lesiones secuenciales de liquen simple crónico en un mismo paciente debe hacernos plantearnos el diagnóstico de DA del adulto.

Dermatitis psoriasiforme

Algunos pacientes con DA del adulto pueden desarrollar una erupción generalizada psoriasiforme, localizada sobre todo en el tronco y las extremidades con afectación de las flexuras. En muchos de estos pacientes es difícil establecer un límite preciso entre el eczema psoriasiforme o la psoriasis eczematosa.

Miscelánea

Otras manifestaciones típicas de la DA del adulto incluyen el eczema de pezones y de los labios mayores en las mujeres. Estas localizaciones son especialmente molestas y se asocian con un impacto considerable en la calidad de vida y en la salud sexual de los pacientes.

Otras manifestaciones clínicas

Xerosis o sequedad cutánea

Se trata de un signo casi constante en los pacientes con DA, que confiere a la piel atópica un aspecto de sequedad, cuarteamiento y ocasional descamación fina cutánea. En los niños mayores y adolescentes se puede asociar con hiperqueratosis folicular más intensa en la cara de extensión de los brazos y los muslos, así como en las mejillas, que confieren un aspecto de piel «rasposa» al tacto.

Pitiriasis alba o dartros

Se corresponde con áreas blanquecinas con fina descamación furfurácea, de forma redondeada u oval. Suele presentarse como placas múltiples de localización preferente en la cara, la parte superior del tronco y la superficie externa de extremidades.

Prurigo atópico

Erupción cutánea caracterizada por la aparición de pápulas pruriginosas, coronadas por una vesícula, que se rompen rápidamente por el rascado, sustituyéndose por costras y cicatrices. Las lesiones predominan en las extremidades, sobre todo en las piernas.

Dermatitis plantar juvenil

Se aprecia fundamentalmente en los niños y los adolescentes, como consecuencia del frotamiento continuo de la piel sobre superficies rugosas, dando lugar a una piel intensamente eritematosa, seca, con descamación y fisuración, sobre todo en verano. Es típico que las lesiones se limiten al tercio distal de las plantas y la cara plantar de los dedos.

Pliegue de Dennis-Morgan

Se llama así a la presencia de un doble o incluso triple pliegue palpebral inferior, bastante característico de la DA, aunque no específico. Es consecuencia de la sequedad cutánea y de episodios reiterados de inflamación en la zona, que dejan cierto edema persistente.

Infecciones cutáneas

Las infecciones cutáneas secundarias a la DA pueden ser bacterianas, fúngicas o víricas. El agente bacteriano más frecuente es S. aureus. De hecho, el 90% de los pacientes atópicos presenta S. aureus en cultivos en fases de brote agudo. Además, algunos estudios asocian la colonización bacteriana con la severidad y la complejidad de la DA²⁶.

El eczema herpeticum o erupción variceliforme de Kaposi es una de las complicaciones más graves de los pacientes atópicos. Se trata de una infección cutánea diseminada por virus herpes simple, que se manifiesta en forma de una erupción vesculopustulosa acompañada de fiebre, malestar general y poliadenopatías, junto a erosiones y costras con tendencia a agruparse. También pueden existir sobreinfecciones fúngicas, sobre todo por hongos dermatofitos.

Eritrodermia exfoliativa atópica o de Hill

La eritrodermia en la DA es poco frecuente. Se presenta como una erupción eritematosa descamativa confluente, generalizada y acompañada de fiebre, linfadenopatías, eosinofilia periférica y afectación del pelo y de las uñas. Su aparición puede estar relacionada con una sobreinfección, con reacciones irritativas generalizadas o con la supresión brusca del tratamiento con esteroides sistémicos. Supone una complicación importante, con especial gravedad relacionada con las pérdidas hidroelectrolíticas.

Dermatitis alérgica de contacto

Es habitual que los pacientes atópicos presenten hipersensibilidad de tipo IV o retardada a metales y específicamente a conservantes y perfumes, sobre todo en relación con el uso habitual y constante de hidratantes y cosméticos²⁷.