Dermatitis Atópica

Presentación y objetivos

La dermatitis atópica es el ejemplo más representativo de eczema endógeno y representa la dermatosis inflamatoria más prevalente.

En el siguiente capítulo se desarrollará su concepto, epidemiología, comorbilidades asociadas y fundamentos patogénicos. En este último apartado se repasarán los puntos clave en el conocimiento de la dermatitis atópica, que han sido el fundamento de la revolución terapéutica experimentada en esta enfermedad durante los últimos años.

Finalmente, se incluirán algunas recomendaciones generales y referidas al tratamiento tópico.

Concepto

La dermatitis atópica (DA) es una dermatosis inflamatoria crónica o crónico recurrente, de base genética, asociada a múltiples desencadenantes y con un mecanismo fisiopatológico complejo, con una expresión clínica muy heterogénea, tanto en la edad de presentación como en los signos y síntomas. El rasgo que define la enfermedad es la presencia de eczema, acompañado de prurito intenso y piel seca, que traduce una alteración de la función barrera y una disfunción de la respuesta inmunitaria hacia una respuesta Th2¹.

Diagnóstico

El diagnóstico de la DA es fundamentalmente clínico, dada la ausencia de biomarcadores específicos, fundamentado en la morfología y la distribución de las lesiones y los signos clínicos asociados, así como en la historia familiar o propia de atopia.

Los criterios diagnósticos más aceptados hoy en día son los establecidos por Hanifin y Rajka o sus revisiones que, sin embargo, raramente se utilizan en el diagnóstico habitual en la práctica clínica, en particular los conocidos como criterios menores. Existen otras propuestas diagnósticas, formuladas por parte de distintas sociedades, que coinciden con lo anterior en considerar la DA como una enfermedad caracterizada por la presencia de lesiones eczematosas crónicas o recurrentes, en el contexto personal y/o familiar de una predisposición a padecer procesos caracterizados por una respuesta inflamatoria de tipo Th2².

No existe un biomarcador fiable que permita distinguir la DA de otras dermatosis eczematosas. Se ha propuesto la distinción entre formas «extrínsecas» o «intrínsecas» de DA, cuyo marcador principal sería la elevación o no de la inmunoglobulina (Ig) E³. La variante «extrínseca» vendría definida por una marcada eosinofilia, una historia personal y familiar de atopia y una alta tasa de mutación en el gen de la filagrina. Por su parte, en la DA «intrínseca» predominarían los pacientes de sexo femenino, con inicio más tardío, menor pérdida transepidérmica de agua y ausencia frecuente de antecedentes de atopia

Epidemiología

La DA es una enfermedad de inicio pediátrico en la mayoría de los casos, que llega a afectar al 10-25% de los niños y al 2-8% de los adultos en los países desarrollados. Sin embargo, se estima que aproximadamente un 25% de los adultos con DA puede presentar un inicio de la enfermedad en la edad adulta⁴. La incidencia es mayor en mujeres, aunque en la infancia predomina en los varones⁵.

Factores de riesgo

El factor de riesgo más conocido para el desarrollo de la DA es la historia familiar de atopia, en particular de DA, sobre todo en el caso de familiares de primer grado. Se ha considerado que la presencia de cualquier enfermedad atópica en uno de los padres aumenta el riesgo del niño de desarrollar DA en 1,5 veces; y este riesgo aumenta de 3 a 5 veces si ambos padres presentan DA.

En los últimos años se ha destacado la importancia como factor de riesgo de los factores ambientales prevalentes en los países industrializados, en particular en ámbitos urbanos en asociación con un mayor estrés o una mayor proximidad a contaminantes aéreos en ausencia de hábitos protectores tales como como la exposición a entornos rurales (en contacto con animales de granja), una alimentación rica en fibras y variada en tipos de alimento o un contacto temprano con niños del entorno familiar o social. Esta propuesta se ha relacionado con la «teoría de la higiene», que asocia la falta de exposición a agentes ambientales durante la infancia secundaria a una excesiva protección con el aumento de la susceptibilidad a desarrollar DA en individuos predispuestos⁶.

La exposición materna durante el embarazo a ciertos agentes ambientales como el estrés, el tabaco, la ingesta de antibióticos y el consumo de alcohol o determinadas infecciones, o incluso el diagnóstico de ansiedad y depresión podrían también incrementar el riesgo de desarrollar DA⁷.

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Patogénesis de la Dermatitis Atópica

La DA es una enfermedad heterogénea en la que participan agentes ambientales capaces de desencadenar la enfermedad en individuos con susceptibilidad genética. Desde hace décadas se ha planteado la disyuntiva de si la DA es una enfermedad patogénicamente condicionada por una alteración en la función barrera que favorece una respuesta inmunitaria inadecuada o, por el contrario, es la disfunción inmunitaria la que también acaba condicionando la alteración de la función barrera, propuesta más aceptada en el momento actual. Sin embargo, la heterogeneidad clínica observada no permite descartar que exista un peso distinto y sinérgico de ambos desencadenantes en distintas subpoblaciones y fenotipos de pacientes.

Susceptibilidad genética

El principal factor de riesgo para un paciente atópico de padecer una DA son los antecedentes de DA, lo que permite sugerir un fuerte peso genético en el desarrollo de la enfermedad.

En estudios genéticos se han identificado 34 regiones genómicas específicas relacionadas con la DA. Sin embargo, se considera que estos locus de susceptibilidad representan menos del 20% del peso genético total asociado a esta enfermedad. La dificultad de identificar genes asociados a la DA tiene que ver probablemente con la heterogeneidad clínica y el peso de la epigenética, incluso hereditaria, entre otros⁸.

Mutaciones de la filagrina

El factor de riesgo genético más determinante para la DA es la presencia de mutaciones nulas en el gen FLG, que codifica para la filagrina y que condiciona una reducción en su expresión. Sin embargo, aunque la presencia de mutaciones para la filagrina justifica una DA más precoz y grave, solo el 20% de los pacientes con DA de leve a moderada tienen mutaciones de FLG. Y, por otro lado, más del 50% de las personas portadoras de mutaciones en FLG no desarrollan clínica de DA. Estas observaciones permiten afirmar que las mutaciones del gen FLG no son necesarias ni suficientes como causa de la DA, aunque puedan funcionar como agravantes. La mutación para filagrina podría facilitar una mayor permeabilidad de la piel a sustancias exógenas.

Otros genes implicados

Otro locus genético relacionado con DA y otras enfermedades atópicas es el grupo de citocinas Th2 codificadas en el cromosoma 5q31.1. Aquí se encuentran genes que codifican para las citocinas de inmunidad tipo 2 como la interleucina (IL) 4 y la IL-13, que aparecen agrupadas con el gen de reparación del ADN RAD50.

Disfunción de la barrera epidérmica

La disfunción de la barrera epidérmica es una de las características propias de la DA. La barrera epidérmica desarrolla una misión fundamental en la regulación de la pérdida de agua transepidérmica y en la defensa frente a agresiones fisicoquímicas exógenas y microorganismos. Los elementos fundamentales en la función barrera son la filagrina y las proteínas de las tight junctions (TJ, unión estrecha). La filagrina contribuye en la síntesis de componentes relevantes para el mantenimiento del pH, la humedad y en la protección de la piel contra los agentes microbianos. Las proteínas TJ favorecen la regulación de la permeabilidad selectiva de la epidermis.

Se han descrito en la DA alteraciones en la expresión de filagrina, que pueden estar condicionadas por alteraciones primarias justificadas por las mutaciones de esta proteína, en general agravadas por el ciclo de prurito-rascamiento, o a alteraciones secundarias en proteínas estructurales o de lípidos en respuesta a las citocinas Th2 como IL-4, IL-13, IL-31 e IL-33. Estas pueden comprobarse tanto en la piel aparentemente normal como en la lesional. Las mutaciones de filagrina representan un importante factor de riesgo para el desarrollo de formas graves de DA, de aparición temprana de la DA, del desarrollo de comorbilidades atópicas respiratorias y de niveles séricos de IgE elevados, y favorecen la persistencia de la DA en la edad adulta. Sin embargo, por sí mismas no son un factor suficiente para explicar el desarrollo de la enfermedad.

Las proteínas TJ integran un complejo de proteínas transmembranas e intracelulares presentes en la capa granular. La piel lesional de los pacientes atópicos contiene una disminución significativa de la expresión de claudina 1, proteína integrante de las TJ, en comparación con la piel de individuos no atópicos. Esta reducción de la claudina 1 parece estar relacionada con un mayor riesgo de infección por herpes virus tipo 1 en individuos con DA y con una mayor expresión de la respuesta inmunitaria Th2.

Las alteraciones estructurales y funcionales de la función barrera justificarán, entre otros, un incremento del ph, la reducción en la retención de agua, mayor irritabilidad y permeabilidad a sustancias químicas y una mayor susceptibilidad a las infecciones.

La alteración de la barrera epidérmica se encuentra implicada tanto en el inicio como en el mantenimiento del proceso inflamatorio, y es el origen de la liberación de alarminas como IL-1β, IL-25, IL-33 y la thymic stromal lymphopoietin (TSLP), elementos fundamentales en el inicio y el mantenimiento patogénico de la DA.

Inflamación cutánea

La DA se considera en la actualidad un modelo de desequilibrio entre las respuestas inflamatorias de tipo Th1 y Th2, con un predominio de la respuesta Th2/Th22 tanto en formas agudas como crónicas, y con participación de la vía Th17 y una contribución del eje Th1, en particular en sus formas más crónicas. Esta propuesta es, sin ninguna duda, muy simplificada y variará de forma significativa, con contribución de otras vías inflamatorias, en función del fenotipo clínico⁹ (Fig. 1).

Figura 1. Descripción esquemática de la patogénesis de la dermatitis atópica. IL: interleucina; Ig: inmunoglobulina; CCL: ligando de quimiocina CC; APC: célula presentadora de antígeno; IFFig.N: interferón; TSLP: thymic stromal lymphopoietin; ILC2: célula linfoide innata de tipo 2 (adaptada de Elchenfield, et al., 2017¹⁰; Rerknimitr, et al., 2017¹¹; Brunner, et al., 2017¹²; Veilleux, et al., 2017¹³; Czarnowichli, et al., 2017¹⁴; Werfel, et al., 2016¹⁵; Paller, et al., 2017¹⁶; Honda, et al., 2017¹⁷; Muraro, et al., 2016¹⁸). Elaborado por el Dr. Óscar Palomares.

La llegada de patógenos, irritantes o alérgenos a una función barrera alterada (de forma primaria, debido a mutaciones de proteínas estructurales o secundaria, condicionada por la misma respuesta Th2) estimula a los queratinocitos a expresar quimiocinas como la TARC (thymus and activation-regulated) o MDC (o CCL22, macrophage-derived chemokine), así como citocinas de la inmunidad innata tales como IL-1β, IL-33 y TSLP. Estos mediadores favorecen la expansión y la activación de grupos celulares como las células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2) y las células Th2. La TSLP induce la expresión de OX40 ligand (OX40L, también conocido como tumour necrosis factor ligand superfamily member 4 [TNFSF4]), que se unirá al receptor OX40L presente en las células T naive y que estimulará la producción de IL-4, IL-5 y IL-13¹⁹. Las células dendríticas epidérmicas, así como las células dendríticas dérmicas, también actúan por medio del procesamiento de antígenos endógenos y exógenos promoviendo la respuesta inflamatoria de tipo 2.

La respuesta Th2 recluta, por medio de la IL-5, a eosinófilos, y favorece la liberación de IgE específicas de antígeno a través de la vía STAT (signal transducer and activator of transcription).

La especificidad antigénica de las células T en la DA no es del todo conocida. La mayoría de los pacientes presenta un incremento de IgE frente a aeroalérgenos, proteínas alimentarias, antígenos microbianos o autoantígenos derivados de los propios queratinocitos. Aunque la exposición a alérgenos puede contribuir a los brotes de DA en individuos sensibilizados vía IgE, y se han identificado clonas de células T específicas que reconocen diversos antígenos, la proporción de estas células en las lesiones es muy limitada. De hecho, la evaluación mediante secuenciación de receptores de tipo T permiten demostrar que los infiltrados en DA son mayoritariamente policlonales. Esta circunstancia relativiza el papel de mecanismos alérgicos en la DA que, en cualquier caso, no han demostrado un papel predominante en la enfermedad.

En el momento actual se considera que la respuesta Th2, mediada por IL-4/13, representa el elemento clave de la respuesta inflamatoria en DA. Las IL-4/13 significan el punto de activación y partida de múltiples citocinas relevantes y vías inflamatorias complementarias y sinérgicas²⁰.

La IL-4 y la IL-13 comparten el IL-13Rα1. El receptor para IL-4 (conocido como receptor de tipo I) consiste en esta subunidad IL-13Rα1 y la subunidad γc. Estas subunidades están ligadas a JAK1 y JAK3, respectivamente, y activan las señales de transducción y activación de la transcripción a través de la STAT6.

Tanto la IL-13 como la IL-4 se unen al llamado receptor tipo II, que comprende la cadena IL-13Rα1 y la cadena IL-4Rα, que también pondrán en marcha los mecanismos de transcripción a través de la STAT6, pero mediados en este caso por JAK1 y la tirosina cinasa 2 (TYK2).

En células de tejido estructural no hematopoyético tales como queratinocitos, predomina la expresión del receptor alfa de IL-13Rα1 (requerido para la formación de receptores de tipo II) por el que IL -4 y 13 compiten, en función de la presencia de una u otra IL en el microambiente inflamatorio.

Aunque de entrada se puede pensar en una acción redundante de ambas IL, en la actualidad se considera que la IL-4 desempeñaría una función más relevante en aspectos centrales de la respuesta Th2, por ejemplo, en los ganglios linfáticos (donde predominan los receptores de tipo I) y participan en la generación y regulación de la inmunidad humoral, incluyendo la IgE. Por el contrario, la IL-13 parece presentar una mayor expresión y acción Th2 sobre la IL-4 en el ámbito tisular.

Los efectos Th2 inducidos por IL-4/13 son amplios y explican bien algunas de las alteraciones propias de la DA. Se ha demostrado que tanto la IL-4 como la IL-13, a través de STAT6, disminuyen significativamente la expresión de proteínas estructurales clave como filagrina, loricrina, involucrina, queratina 1, queratina 10, hornerina, desmogleína y desmocolina, así como en elementos lipídicos fundamentales para la función normal de barrera cutánea. Estas alteraciones favorecen la pérdida de agua transepidérmica. También favorecen la disminución de péptidos antimicrobianos (PAM) desde los queratinocitos y, por lo tanto, están implicadas en la disbiosis cutánea que favorecerá la colonización con Staphylococcus aureus que precede a los brotes de DA.

La IL-13/4 presentan acciones quimiotácticas sobre diversos grupos celulares inflamatorios como células T CD4+/CCR4+, y de forma directa o a través de TSLP, inducen la generación de colágeno y remodelación del tejido fibroso que da lugar a la liquenificación propia de las formas crónicas de DA. También conducen a la síntesis de IL-31, fundamental en el prurito asociado a DA.

Una de las vías más interesantes en la patogénesis de la clínica y sintomatología de la DA tiene que ver con la relación entre la inflamación Th2 y el prurito. Las neuronas sensitivas presentan receptores de tipo 1 y 4 para histamina. Sin embargo, existe una vía de estimulación neuronal independiente de la histamina. Las citocinas propias de la vía Th2, en particular la IL-31 y la TSLP, presentan una acción estimuladora a través de las fibras C de las neuronas sensoriales cutáneas, que transmiten la señal por la espina dorsal. Representan, por tanto, una conexión directa entre inflamación y sistema nervioso periférico.

La IL-31 es una citocina derivada de la respuesta Th2, fundamentalmente IL-4/13, aunque también participan en su síntesis otras como la IL-33. Algunos desencadenantes como el estrés físico, bacterias, radiación ultravioleta, o antigénicos como la enterotoxina estafilocócica B o los PAM, aumentan el receptor de expresión de IL-31. Como se comentaba previamente, la IL-31 estimula las fibras C que median el prurito cutáneo, además de promover el alargamiento y la ramificación de las fibras nerviosas sensoriales, al tiempo que favorece la liberación de IL-5 que media el reclutamiento de Th2 y eosinófilos. El prurito conduce al rascado, que facilita la disfunción de la barrera cutánea y la colonización por S. aureus, capaz de perpetuar la respuesta Th2 y la sobreexpresión de IL-4, IL-13 e IL-22. Esta mayor colonización está facilitada por la menor expresión de PAM en la piel lesional y aparentemente sana de los pacientes con DA, también relacionada con la vía IL-4/13. La propia vía de la IL-4/13 se encuentra implicada en el deterioro de la función barrera por su impacto, entre otros, en la expresión de filagrina, cuya expresión todavía se verá más afectada en aquellos individuos con mutaciones heredadas de esta proteína.

La inflamación Th2 abre el paso a otras subpoblaciones linfocitarias, entre las que destacan Th22, Th17 y Th1.

Los Th22 son una subpoblación de linfocitos T que, por medio de la secreción de IL-22, induce la proliferación de queratinocitos y la hiperplasia epidérmica, inhibe la diferenciación terminal de queratinocitos y promueve la producción de proteínas antimicrobianas.

En fases más crónicas de las lesiones cutáneas resultan ya evidentes los efectos de la IL-22. También en fase crónica resulta más evidente la participación de otros grupos celulares, como los Th17, con efectos proinflamatorios por medio, entre otros, de IL-17 o Th1, que a través de IFN-γ, favorece la cronificación y quimiotaxis inflamatoria.

Algunos subtipos de DA también presentan una implicación especialmente relevante de las células Th17 e IL-17, como es el caso de la DA infantil, la DA extrínseca del adulto o las variantes fenotípicas liquenoides o psoriasiformes habituales en fenotipos asiáticos²¹.

Un aspecto especialmente interesante y no del todo conocido es el papel de la IL-17. La IL-17C es una citocina producida por queratinocitos que está sobreexpresada en dermatitis y psoriasis. A diferencia de otros miembros de la familia IL-17, como IL-17A y IL-17F, procedentes de linfocitos T Th17, la IL-17C es una citocina epidérmica principalmente producidos por queratinocitos, inducida en el epitelio, entre otros, por estímulos bacterianos, a través de TLR2 y TLR5.

La IL-17C participa tanto en la señalización autocrina de los queratinocitos como paracrina de células inmunitarias, y estimula a las células T Th17 a aumentar la síntesis de IL-17A/F e IL-22. Se ha propuesto que la IL-17C tendría especial relevancia en algunos subtipos de DA (intrínsecos/extrínsecos, fenotipos asiáticos, y el inicio pediátrico), con marcada expresión de IL-22 y de IFN-γ²².

Debe tenerse en cuenta la participación de importantes elementos en el proceso patogénico, como los queratinocitos. Estas células, situadas en primera línea de la respuesta innata, producen citocinas como la TSLP y la IL-33, que estimulan la respuesta Th2 y amplifican de forma rápida y potente la respuesta inflamatoria.

Otro de los elementos considerado clave en la patogénesis de la enfermedad (en particular como transmisor y amplificador de la respuesta inflamatoria) es la participación de la vía JAK-STAT, activada por las IL propias de la vía Th2. La familia de las JAK está formada por cuatro miembros (JAK 1, JAK 2, JAK 3 y TYK2) y, a diferencia de lo que ocurre en la alopecia areata o la psoriasis, los cuatro intervienen en la DA. Los elementos de esta familia articulan receptores citoplásmicos de numerosas IL, de forma que su inhibición tendría, por lo tanto, un impacto en numerosas IL implicadas en la respuesta Th2 y la activación de los eosinófilos, entre otros por medio de citocinas tales como IFN-γ, IL-4, IL-13, IL-31, IL-33, IL-23, IL-22 e IL-17.

Clínica

Las manifestaciones clínicas de la DA se caracterizan por la tríada clásica de xerosis, eczema y prurito. El prurito intenso es el síntoma principal de la enfermedad, hasta el punto de que su ausencia debe hacernos dudar del diagnóstico. Este picor es típico que empeore por la noche, con los cambios de temperatura y con la ropa de lana. La evidencia clínica del rascado secundario al prurito es la observación de excoriaciones superficiales con o sin costra hemorrágica, que por lo general son lineales. Por su parte, el rascado y el frotamiento constante pueden conducir a la formación de placas liquenificadas y de prurigo nodular²³.

Las manifestaciones clínicas de la DA se agrupan según tres fases evolutivas definidas en función de la edad del paciente y la distribución de las lesiones cutáneas. Sin embargo, este esquema evolutivo que ahora pasamos a describir no es imprescindible, y todos los pacientes no tienen por qué transcurrir por todas
las fases.

Dermatitis atópica del lactante

Es la más frecuente y se inicia entre los 2-6 meses de vida, pudiendo durar hasta los 2-3 años. Las lesiones se caracterizan por un eczema agudo o subagudo que se localiza con más frecuencia en la cara, respetando el triángulo nasolabial y las zonas periorbitarias. Si la afectación progresa, también se observarán lesiones en las zonas de extensión de extremidades y las nalgas. El prurito es intenso y hace que los niños estén intranquilos y se rasquen incesantemente. Las lesiones suelen tener un curso fluctuante determinados por diferentes factores como la irritación mecánica, las infecciones, los cambios climáticos estacionales, etc. (Fig. 2).

Figura 2. Dermatitis atópica del lactante.

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Dermatitis atópica de la infancia

Se puede seguir sin interrupción de la fase anterior o ser la primera manifestación de la enfermedad, desarrollándose entre los 2 y los 14 años. La afectación es menos intensa en la cara, y en su lugar observamos las características lesiones eczematosas en la cara flexora de las extremidades, especialmente antecubitales y poplíteas, aunque pueden afectar a cualquier pliegue. En estas edades no es infrecuente la afectación palpebral (Fig. 3). Las lesiones típicas son las de un eczema subagudo o seco, muchas veces liquenificado y asociado a prurigo. Es en esta etapa cuando se comienzan a detectar las manifestaciones secundarias de la DA, tales como la queilitis descamativa, la pitiriasis alba o el dartros acromiante, la dermatosis palmoplantar juvenil, el doble pliegue palpebral (signo de DennisMorgan), la lengua geográfica o la palidez facial^24.

Figura 3. Dermatitis atópica infantil.

Dermatitis atópica del adulto

En esta fase, que comienza a los 14 años, siguen predominando las lesiones secas frente a las exudativas, con frecuente presencia de liquenificación, identificada por engrosamiento cutáneo con acentuación de pliegues, y que es la consecuencia del rascado reiterado de la zona, como consecuencia del prurito crónico. En su forma típica, las lesiones siguen una distribución flexural, pero es habitual la afectación de otras áreas, especialmente cara (48%) y manos (46%).

Se han descrito distintos patrones de DA del adulto que en ocasiones pueden dificultar el diagnóstico diferencial (Fig. 4)²⁵. Entre ellos, cabe destacar los siguientes.

Figura 4. Dermatitis atópica del adulto.

Eczema de cabeza y cuello

Es posiblemente la forma de presentación más frecuente de DA de adulto, y en ocasiones sin afectación de los pliegues antecubitales y poplíteos. En la cara, es frecuente la afectación de los párpados y labios en forma de queilitis crónica. Las formas más crónicas pueden desarrollar, incluso, áreas liquenificadas e hiperpigmentadas en el cuello, dando lugar al llamado «cuello sucio».

Eczema dermatitis seborreica-like

Típico de pacientes adolescentes siguiendo la distribución de las áreas seborreicas.

Eczema de manos

Las manos se afectan en el 60-70% de los pacientes adultos con DA, por lo que la presencia de un eczema crónico de manos en un adulto debe hacernos pensar en esta posibilidad. Este eczema de manos puede aparecer en forma de un eczema dishidrótico recurrente, una forma crónica de dermatitis de contacto irritativa o una dermatitis crónica y seca de los dedos.

Eczema generalizado

La DA severa es característicamente difusa, afectando fundamentalmente a la cara, cuello, manos y pliegues de flexión. Se pueden distinguir dos patrones, uno más inflamatorio y otro más liquenoide, en función del tiempo de evolución, la existencia o no de sobreinfección bacteriana, la intensidad del prurito y la frecuencia del rascado.

Eczema numular

El eczema numular es muy frecuente en pacientes adultos con DA. Se caracteriza por la aparición de lesiones eritematosas descamativas o eczematosas redondeadas, localizadas sobre todo en los miembros inferiores.

Eritrodermia

Consiste en la afectación de más del 90% de la superficie corporal por lesiones de DA, en forma de una erupción eritematosa, seca y liquenificada, acompañada de prurito intenso y síntomas sistémicos como mal estado general, astenia, escalofríos y signos de deshidratación.

Prurigo nodular

Típico de pacientes de entre 40 y 50 años, consiste en pápulas muy pruriginosas, localizadas sobre todo en los hombros y los brazos.

Liquen simple

La liquenificación es una manifestación frecuente de la DA del adulto. De hecho, la presencia de dos o más lesiones secuenciales de liquen simple crónico en un mismo paciente debe hacernos plantearnos el diagnóstico de DA del adulto.

Dermatitis psoriasiforme

Algunos pacientes con DA del adulto pueden desarrollar una erupción generalizada psoriasiforme, localizada sobre todo en el tronco y las extremidades con afectación de las flexuras. En muchos de estos pacientes es difícil establecer un límite preciso entre el eczema psoriasiforme o la psoriasis eczematosa.

Miscelánea

Otras manifestaciones típicas de la DA del adulto incluyen el eczema de pezones y de los labios mayores en las mujeres. Estas localizaciones son especialmente molestas y se asocian con un impacto considerable en la calidad de vida y en la salud sexual de los pacientes.

Otras manifestaciones clínicas

Xerosis o sequedad cutánea

Se trata de un signo casi constante en los pacientes con DA, que confiere a la piel atópica un aspecto de sequedad, cuarteamiento y ocasional descamación fina cutánea. En los niños mayores y adolescentes se puede asociar con hiperqueratosis folicular más intensa en la cara de extensión de los brazos y los muslos, así como en las mejillas, que confieren un aspecto de piel «rasposa» al tacto.

Pitiriasis alba o dartros

Se corresponde con áreas blanquecinas con fina descamación furfurácea, de forma redondeada u oval. Suele presentarse como placas múltiples de localización preferente en la cara, la parte superior del tronco y la superficie externa de extremidades.

Prurigo atópico

Erupción cutánea caracterizada por la aparición de pápulas pruriginosas, coronadas por una vesícula, que se rompen rápidamente por el rascado, sustituyéndose por costras y cicatrices. Las lesiones predominan en las extremidades, sobre todo en las piernas.

Dermatitis plantar juvenil

Se aprecia fundamentalmente en los niños y los adolescentes, como consecuencia del frotamiento continuo de la piel sobre superficies rugosas, dando lugar a una piel intensamente eritematosa, seca, con descamación y fisuración, sobre todo en verano. Es típico que las lesiones se limiten al tercio distal de las plantas y la cara plantar de los dedos.

Pliegue de Dennis-Morgan

Se llama así a la presencia de un doble o incluso triple pliegue palpebral inferior, bastante característico de la DA, aunque no específico. Es consecuencia de la sequedad cutánea y de episodios reiterados de inflamación en la zona, que dejan cierto edema persistente.

Complicaciones

Infecciones cutáneas

Las infecciones cutáneas secundarias a la DA pueden ser bacterianas, fúngicas o víricas. El agente bacteriano más frecuente es S. aureus. De hecho, el 90% de los pacientes atópicos presenta S. aureus en cultivos en fases de brote agudo. Además, algunos estudios asocian la colonización bacteriana con la severidad y la complejidad de la DA²⁶.

El eczema herpeticum o erupción variceliforme de Kaposi es una de las complicaciones más graves de los pacientes atópicos. Se trata de una infección cutánea diseminada por virus herpes simple, que se manifiesta en forma de una erupción vesculopustulosa acompañada de fiebre, malestar general y poliadenopatías, junto a erosiones y costras con tendencia a agruparse. También pueden existir sobreinfecciones fúngicas, sobre todo por hongos dermatofitos.

Eritrodermia exfoliativa atópica o de Hill

La eritrodermia en la DA es poco frecuente. Se presenta como una erupción eritematosa descamativa confluente, generalizada y acompañada de fiebre, linfadenopatías, eosinofilia periférica y afectación del pelo y de las uñas. Su aparición puede estar relacionada con una sobreinfección, con reacciones irritativas generalizadas o con la supresión brusca del tratamiento con esteroides sistémicos. Supone una complicación importante, con especial gravedad relacionada con las pérdidas hidroelectrolíticas.

Dermatitis alérgica de contacto

Es habitual que los pacientes atópicos presenten hipersensibilidad de tipo IV o retardada a metales y específicamente a conservantes y perfumes, sobre todo en relación con el uso habitual y constante de hidratantes y cosméticos²⁷.

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Evaluación de la Dermatitis Atópica

Existe cierta disociación entre la proliferación de índices de evaluación de DA, habituales en los ensayos clínicos y la práctica clínica habitual. Sin embargo, la introducción de fármacos como el dupilumab, asociados a estrategias de riesgo compartido, está convirtiendo en habituales estos parámetros también en el día a día del dermatólogo.

Las escalas más utilizadas son los índices SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis) y EASI (Eczema Area and Severity Index), la evaluación global del investigador (IGA, Investigator Global Assesment) y la escala SASSAD (Six Area, Six Sign Atopic Dermatitis)²⁸. El EASI evalúa solo las lesiones activas agudas o crónicas de DA, mientras que la SCORAD incluye también la xerosis, el prurito y el insomnio. La IGA permite una evaluación global sobre el curso de la enfermedad. El impacto en la calidad de vida tiene, en DA, consecuencias probablemente mayores que en otras dermatosis crónicas.

El prurito, el síntoma predominante, puede evaluarse mediante el uso de escalas visuales analógicas.

El índice de calidad de vida dermatológica (IDQoL, Dermatitis Quality of Life Index), del que existe también una versión pediátrica, ha sido propuesto como adecuado para su uso en práctica clínica habitual.

Existe un número aún mucho mayor de índices, tanto objetivos como de impacto en calidad de vida que, sin embargo, tienen su ámbito de empleo habitualmente restringido a los ensayos clínicos.

No existen biomarcadores subrogados útiles para la monitorización de la gravedad en la DA. Aunque los niveles séricos de IgE pueden complementar el diagnóstico y la evaluación de la gravedad, aproximadamente el 20% de los pacientes carecen de niveles elevados de IgE.

Dermatitis Atópica como enfermedad sistémica

En la actualidad se conoce que la alteración inmunitaria en la DA va más allá de la piel estrictamente afectada²⁹. Como prueba de ello se describe la presencia de un infiltrado inflamatorio incrementado con respecto a la piel no lesional, la activación de las células T circulantes y de niveles séricos de IL-4/13 que se correlacionan con la gravedad de la enfermedad o la asociación de diversos biomarcadores (IL-33, IL-25 o TSLP) con la actividad de la enfermedad. Estas evidencias permiten establecer una base teórica que podría justificar el impacto de la inflamación sistémica mantenida o de la distorsión de la inmunidad subyacente en otros órganos y sistemas, en forma de comorbilidades.

Comorbilidades atópicas

Los pacientes con DA presentan con frecuencia enfermedades de tipo Th2, como el asma (52,9%), la rinitis (57,1%), la conjuntivitis (48,6%) y la alergia alimentaria (32,9%). La DA precede habitualmente estos procesos, dentro de la llamada «marcha atópica». En los últimos años se ha hecho hincapié en la esofagitis eosinofílica, que puede aparecer a cualquier edad, con una clínica que variará desde el reflujo gastroesofágico o los vómitos, la disfagia o el dolor abdominal, siendo más habitual en la edad adulta al reflujo gastroesofágico y los vómitos en los niños.

La DA aparecida de forma precoz representa en general un riesgo para la enfermedad atópica, en particular en el contexto de manifestaciones cutáneas persistentes. Desde una perspectiva patogénica, se considera que la llegada de alérgenos favorecería la activación del sistema inmunitario y el desarrollo de la enfermedad atópica. El mayor riesgo de marcha atópica en pacientes con mutaciones de la filagrina refuerza el peso del deterioro de la función barrera cutánea en su patogénesis. Sin embargo, también es probable la existencia de locus genéticos o exposiciones ambientales comunes para las distintas comorbilidades que pudieran justificar su coincidencia.

Comorbilidades no atópicas

La mayor parte de los estudios epidemiológicos describen una relación estadística entre la obesidad y la DA, incluso en la edad infantil, probabilidad que parece mayor en aquellos individuos con formas moderadas y graves. Sin embargo, algunos datos contradictorios, como el hecho de que esta relación sea demostrable en Asia y Norteamérica, pero no en Europa, permite sugerir la implicación de diferencias fenotípicas y relacionadas con los hábitos alimentarios.

Existen resultados contradictorios acerca de la relación entre la DA y la morbilidad cardiovascular, aunque en su mayoría de los casos las conclusiones proceden de estudios epidemiológicos, más sujetos a potenciales sesgos y solo algún estudio funcional en el que se describe una mayor presencia de calcio en las coronarias de los pacientes con DA incluso cuando se compara a pacientes con psoriasis y controles. En su conjunto, se considera que la asociación entre DA y comorbilidad cardiovascular podría tener que ver más con variaciones en estatus socioeconómicos, hábitos poco saludables o incluso el uso de la medicación con impacto negativo cardiovascular, como por ejemplo ciclosporina A.

La inflamación crónica con diferenciación hacia un patrón Th2 podría favorecer el desarrollo de algunas neoplasias hematológicas, en particular linfomas. Por el contrario, esta relación no existe (o incluso existe una relación inversa) para tumores sólidos como el cáncer pancreático o cerebral.

La DA está relacionada con un incremento de enfermedades psicológicas tales como la depresión, la ansiedad, la ideación suicida o los trastornos de la atención en forma de déficit de atención o hiperactividad. Sin embargo, en buena parte, estos signos y síntomas se deben al impacto de las lesiones cutáneas (y, eventualmente,otras enfermedades atópicas) en el curso vital del paciente. Sin embargo, se ha propuesto también la implicación de citocinas proinflamatorias capaces de atravesar la barrera hematoencefálica.

Los pacientes con DA tienen, de forma basal, un mayor riesgo de conjuntivitis, queratitis y queratocono con respecto a la población general, en general en relación con la gravedad de la dermatosis.

Se ha descrito la relación de la DA con diversas enfermedades autoinmunes como la alopecia areata, el vitíligo, el lupus eritematoso, la urticaria crónica o la enfermedad inflamatoria intestinal, mientras que la relación, derivada de la dicotomía Th1/Th2, podría ser inversa en procesos tales como la esclerosis múltiple o la diabetes de tipo 1.

Manejo terapéutico de la Dermatitis Atópica: Medidas generales y tratamiento tópico

El objetivo del tratamiento en la DA pasa por reducir la inflamación, mantener la función de barrera de la piel, aliviar el prurito y evitar las sobreinfecciones ocasionadas por la degradación del estrato córneo³⁰. El tratamiento a largo plazo de la DA consiste en alcanzar la remisión clínica o grados mínimos de actividad mediante una terapia de mantenimiento, con flexibilidad suficiente para añadirse tratamientos específicos para las exacerbaciones de la enfermedad durante los brotes.

Medidas generales

Las intervenciones no farmacológicas recomendadas durante todo el curso y espectro de la enfermedad incluyen el uso de emolientes/humectantes, medidas higiénicas y educacionales. Estas medidas generales pueden ser suficientes para pacientes con formas leves o en el control o reducción de los brotes.

Existe un amplio consenso sobre la utilidad de los humectantes/emolientes como coadyuvantes a otras medidas en la DA, e incluso en la prevención primaria de la DA, aunque no se ha establecido su impacto en la modificación del curso de la «marcha atópica». Entre los principios activos empleados con mayor frecuencia se encuentran agentes humectantes (urea, ácido láctico, glicerina), oclusivos (vaselina, siliconas, aceites) o emolientes.

Baño

El baño con agua templada contribuye a la hidratación de la piel y elimina posibles sustancias irritantes presentes en ella.

Medidas educacionales

Las medidas educacionales destinadas a minimizar el impacto de los factores desencadenantes de los brotes (como, por ejemplo, evitar el calor/frío excesivo, utilizar ropa con tejidos suaves y holgadas, evitar la fricción de la piel con los tejidos, evitar el tabaco o el contacto con alérgenos alimentarios o ambientales conocidos) pueden ser útiles en el control de la enfermedad. Las recomendaciones sobre higiene del sueño pueden contribuir a minimizar las consecuencias del prurito.

Hidratación y emolientes

La hidratación en la DA es muy importante. Denominamos sustancias hidratantes a aquellas que aumentan el contenido de agua de la capa córnea y emolientes a aquellas que la hacen menos áspera y más flexible. Es frecuente que muchos emolientes basen su acción en aumentar el contenido de agua en la epidermis, por lo que en la práctica habitual ambos términos se emplean indistintamente. La aplicación regular de emolientes ayuda a mejorar el aspecto de la piel con DA y proporciona sensación de bienestar al reducir el prurito y facilitar la regeneración de la barrera cutánea. Además, mejora el eritema, las fisuras y la liquenificación, por lo que su uso continuado mejora la inflamación y la severidad del eczema, reduciendo la necesidad de uso de corticosteroides tópicos³¹.

Tratamiento tópico

Corticosteroides tópicos

Los corticosteroides tópicos son el tratamiento más utilizado para los eczemas, tanto en adultos como en niños por más de 60 años. Su capacidad antiinflamatoria se basa en sus acciones en diferentes células inmunitarias, incluyendo los linfocitos, monocitos, macrófagos y células dendríticas, suprimiendo la liberación de las citocinas proinflamatorias. Existen múltiples ensayos clínicos que han demostrado la eficacia de este grupo de fármacos en diferentes vehículos, potencias y formulaciones, tanto para el tratamiento de la enfermedad como para la prevención de los brotes.

La elección de un principio activo concreto y su vehículo dependerá de la actividad del eczema, su localización, la edad y características clínicas del paciente, el vehículo del producto y su tiempo de uso. En general, los corticosteroides de alta y muy alta potencia deben emplearse solo un limitado número de días. Después puede seguirse con otro de actividad mediana o menor. En la cara y áreas de piel fina como pliegues, debido al riesgo de desarrollo de estrías, siempre deben utilizarse los de baja potencia y por poco tiempo.

Un buen método para calcular la cantidad de crema necesaria es la unidad de la punta del dedo del adulto (la cantidad desde la articulación interfalángica distal hasta la punta del dedo, o aproximadamente 0,5 g) que debe ser suficiente para tratar un área igual a dos palmas adultas. Otra opción es la regla del 9, que mide el porcentaje de área afectada y calcula una cantidad de crema en función de área, edad del paciente y localización. Deben aplicarse una sola vez al día durante 10-15 días y luego cambiar a una o dos aplicaciones semanales de mantenimiento en las zonas habitualmente afectadas. La incidencia de efectos adversos comunicados por el uso de corticosteroides tópicos es baja. Los efectos adversos cutáneos incluyen púrpura, telangiectasias, estrías, hipertricosis focal y erupciones acneiformes o rosaceiformes. El efecto adverso más importante a nivel cutáneo es la atrofia, que puede ser ocasionada por cualquier corticosteroide tópico, aunque es más frecuente con preparados de alta potencia en oclusión, usos en piel más fina y pacientes con mayor edad. Otros efectos adversos descritos son retraso de la cicatrización, sensibilización por contacto o taquifilaxia. El uso de corticosteroides tópicos, sobre todo en niños, puede dar lugar a absorción y, si la cantidad es suficiente, producir efectos adversos sistémicos.

Inhibidores de la calcineurina

Los inhibidores de la calcineurina tópicos (ICT) son un grupo de antiinflamatorios producidos de forma natural por la bacteria Streptomyces. Su acción se basa en la inhibición de la activación de los linfocitos T dependiente de calcineurina, bloqueando la producción de citocinas y mediadores proinflamatorios. También afectan la activación de los mastocitos y disminuyen tanto el número como la capacidad coestimuladora de las células dendríticas.

En la actualidad existen disponibles dos ITC, tacrolimús pomada a concentración del 0,03% y del 0,1%, y pimecrolimús crema al 0,1%. Ambos han demostrado ser eficaces en el tratamiento del eczema atópico leve a moderado tanto en adultos como en niños en diferentes ensayos clínicos. La pauta de administración más efectiva de los ITC en el tratamiento de la DA es dos veces al día, manteniendo el tratamiento hasta la completa mejoría de las lesiones. Por otro lado, la aplicación intermitente de ITC como tratamiento de mantenimiento, a razón de dos o tres veces por semana, reduce los brotes y alarga el intervalo entre brotes. Estos fármacos son especialmente útiles en el tratamiento de localizaciones con alto riesgo de desarrollo de estrías o efectos adversos relacionados con corticosteroides, como la cara o los pliegues.

Los ITC pueden combinarse con los corticosteroides tópicos de diferentes maneras. Es habitual recomendar el uso de corticosteroides tópicos en primer lugar hasta controlar el brote, y posteriormente asociarlo con los primeros días de tratamiento con ITC, lo que reduce la aparición de los síntomas locales habituales con el inicio del tratamiento con tacrolimús o pimecrolimús, en forma de prurito, quemazón o ardor en la zona de aplicación y que pueden ser realmente molestos para el paciente. En otras ocasiones, los ITC y los corticosteroides tópicos pueden utilizarse a la vez y de forma intermitente en la prevención de los brotes.

El efecto adverso más frecuente de los ITC son las reacciones locales en forma de prurito o quemazón, que son transitorios y desaparecen tras 2-3 días de tratamiento continuado. También puede disminuirse su frecuencia asociando el uso previo de corticosteroides tópicos durante un periodo corto de tiempo. Este efecto adverso debe ser advertido al paciente para evitar suspensiones del tratamiento. Se han descrito casos aislados de sensibilización por contacto y reacciones granulomatosas tipo rosácea relacionadas con la aplicación de ITC. Los estudios realizados en pacientes tratados con ITC y seguidos durante más de 10 años no han encontrado evidencias de aumento del riesgo de neoplasias malignas asociadas al tratamiento. Tampoco son necesarios controles habituales, ni cuantificación sanguínea de niveles de tacrolimús o pimecrolimús en pacientes con DA, salvo en casos con una afectación muy severa de la barrera cutánea que conlleve riesgo de absorción sistémica, como ocurre en el síndrome de Netherton.

Nuevos tratamientos tópicos

Los inhibidores tópicos de la vía JAK/ STAT como el tofacitinib tópico al 2% y el ruxolitinib al 1,5% o el delgocitinib, un inhibidor pan-JAK, han demostrado mejorías del EASI superiores al vehículo. El crisaborol tópico al 2% es el primer inhibidor de la fosfodiesterasa 4 aprobado en adultos y niños mayores de dos años con DA leve a moderada. Los ensayos clínicos de fase III probaron eficacia en términos de IGA-0 (51,7%) e IGA-1 (48,5%) frente a vehículo (40,6 y 29,7%, respectivamente) a las cuatro semanas con efectos secundarios leves, como dolor o quemazón en el lugar de aplicación. El omiganan pentahydrochloride es un péptido antimicrobiano en gel cuyo déficit en la DA facilita la sobreinfección bacteriana. El tapinarof es un antiinflamatorio no esteroideo que actúa como agonista del receptor de hidrocarburo arilo pudiendo mejorar la función de barrera y limitar la respuesta Th2, que ha demostrado diferencias en diversos parámetros objetivos frente al vehículo. Existe información ampliada con respecto a los nuevos tratamientos tópicos en un capítulo específico de la obra.

Tratamiento sistémico de la dermatitis atópica

Los pacientes con formas moderadas y graves de la enfermedad (aproximadamente un 10-20% de todos ellos) van a necesitar tratamiento sistémico y/o fototerapia. Se considera indicado iniciar un tratamiento sistémico cuando la enfermedad es extensa y grave (SCORAD > 50), existe falta de respuesta a los tratamientos tópicos, hay un mal control del prurito, se ve afectada de forma importante la calidad de vida o los brotes de eczema son frecuentes o persistentes. El tratamiento sistémico de la DA, tanto la fototerapia como los fármacos convencionales y los nuevos tratamientos biológicos o moléculas pequeñas, han sido desarrollados de forma específica en un capítulo de esta obra.

Conclusiones

La DA es una dermatosis endógena crónica, caracterizada por la presencia de eczema, acompañado de prurito intenso y piel seca, que traduce una alteración de la función barrera y una disfunción de la respuesta inmunitaria hacia una respuesta Th2.

La DA se considera en la actualidad un modelo de desequilibrio entre las respuestas inflamatorias de tipo Th1 y Th2, con un predominio de la respuesta Th2/Th22 tanto en formas agudas como crónicas, y con participación de la vía Th17 y una contribución del eje Th1, en particular en sus formas más crónicas. El conocimiento de esta vía patogénica ha permitido, en los últimos años, el desarrollo de fármacos dirigidos hacia dianas concretas de este mecanismo de acción.

La DA es una enfermedad de inicio pediátrico en la mayoría de los casos, que llega a afectar al 10-25% de los niños y al 2-8% de los adultos en los países desarrollados. Aunque en todos los pacientes la clínica fundamental consiste en lesiones eczematosas, existe una marcada heterogeneidad clínica, que resulta más evidente en los pacientes adultos.

Los pacientes con DA presentan con frecuencia enfermedades de tipo Th2, como son el asma (52,9%), la rinitis (57,1%), la conjuntivitis (48,6%) y la alergia alimentaria (32,9%). La asociación con comorbilidades del ámbito cardiometabólico es controvertida.

El objetivo del tratamiento en la DA pasa por reducir la inflamación, mantener la función de barrera de la piel, aliviar el prurito y evitar las sobreinfecciones ocasionadas por la degradación del estrato córneo. En muchos pacientes, el uso de medidas generales, emolientes y antiinflamatorios tópicos (corticosteroides e inhibidores de la calcineurina) permite el control de la enfermedad. En las formas moderadas y grave es frecuente tener que recurrir a la fototerapia o al tratamiento sistémico.

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Dupixent está financiado en España para las siguientes indicaciones:

• Dermatitis atópica grave en pacientes adultos, adolescentes y niños (de 6 a 11 años)
• Asma grave no controlada en mayores de 12 años

Dupixent no está financiado en España para la siguiente indicación:

• Rinosinusitis crónica con poliposis nasal (RSCCPN)
• Asma en niños de 6 a 11 años - Prurigo nodular
• Esofagitis eosinofilica
• Extensión de la dermatitis atópica en niños de 6 meses a 5 años
   

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