5.1 Propiedades farmacodinámicas.
Grupo farmacoterapéutico: Hormonas de la hipófisis y del hipotálamo y sus análogos. Hormonas del lóbulo anterior de la hipófisis y sus análogos, código ATC: H01AB01. Mecanismo de acción. La tirotropina alfa (hormona recombinante estimulante del tiroides humano) es una glucoproteína heterodimérica producida mediante tecnología de ADN recombinante. Está compuesta por dos subunidades unidas por enlaces no covalentes. El ADNc codifica una subunidad alfa de 92 aminoácidos residuales que contiene dos lugares de glicosilación ligados a N, y una subunidad beta de 118 que contiene un lugar de glicosilación ligado a N. Tiene propiedades bioquímicas comparables a la hormona estimulante del tiroides (TSH) humana. La unión de la tirotropina alfa a los receptores de TSH en las células epiteliales del tiroides estimula la captación y la organificación del yodo, así como la síntesis y liberación de tiroglobulina, triyodotironina (T3 ) y tiroxina (T4 ). En pacientes con cáncer de tiroides bien diferenciado, se realiza una tiroidectomía total o casi total. Tanto para un diagnóstico óptimo de restos tiroideos o de cáncer, mediante la toma de imágenes con yodo radioactivo o la determinación de tiroglobulina, como para el tratamiento con yodo radioactivo de restos tiroideos, se necesitan niveles séricos elevados de TSH para estimular la captación de yodo radioactivo y/o la secreción de tiroglobulina. La práctica habitual para conseguir niveles de TSH elevados en estos pacientes, ha sido la retirada de la terapia de supresión hormonal, lo cual, normalmente provoca que los pacientes experimenten signos y síntomas de hipotiroidismo. Con el empleo de Thyrogen, se consigue la estimulación necesaria para la captación de yodo radioactivo y la liberación de tiroglobulina, mientras los pacientes se mantienen eutiroideos con la supresión hormonal, evitándose de esta manera la morbilidad asociada con el hipotiroidismo. Eficacia clínica y seguridad. Uso diagnóstico. Dos estudios demostraron la eficacia y seguridad de Thyrogen para su empleo en la adquisición de imágenes con yodo radioactivo junto con la determinación de tiroglobulina sérica, para el diagnóstico de restos tiroideos y cáncer. En uno de los estudios, se examinaron dos regímenes de dosificación: 0,9 mg intramuscular cada 24 horas para dos dosis (0,9 mg x 2) y 0,9 mg intramuscular cada 72 horas para tres dosis (0,9 mg x 3). Ambos regímenes de dosificación fueron eficaces para estimular la captación de yodo radioactivo para un estudio diagnóstico de imagen y no fueron estadísticamente diferentes de la retirada del tratamiento con hormona tiroidea. Los dos regímenes de dosificación mejoraron la sensibilidad, la fiabilidad y el valor predictivo negativo de la tiroglobulina estimulada por Thyrogen, aislada o en combinación con la adquisición de imágenes con yodo radioactivo, en comparación con los análisis realizados mientras que los pacientes continuaban recibiendo hormonas tiroideas. En ensayos clínicos para la detección de restos tiroideos o cáncer en pacientes tiroidectomizados, usando una técnica de detección de tiroglobulina con un límite inferior de detección de 0,5 ng/ml, los niveles de tiroglobulina estimulada por Thyrogen, de 3 ng/ml, 2 ng/ml y 1 ng/ml, se correspondían con los niveles de tiroglobulina después de la retirada del tratamiento con hormona tiroidea, de 10 ng/ml, 5 ng/ml y 2 ng/ml, respectivamente. En estos estudios se observó que la determinación de tiroglobulina utilizando Thyrogen para la estimulación era más sensible que el análisis con terapia de supresión hormonal. Concretamente, en un estudio de fase III con 164 pacientes, la tasa de detección de tejido de origen tiroideo tras una determinación de tiroglobulina con Thyrogen variaba entre el 73% y el 87%, mientras que utilizando la determinación de Tg en terapia de supresión hormonal, estaba entre el 42% y el 62%, para valores de corte idénticos y estándares de referencia comparables. Se confirmó la enfermedad metastásica mediante adquisición de imágenes postratamiento o mediante biopsia de ganglios linfáticos en 35 pacientes. Los niveles de tiroglobulina estimulada por Thyrogen fueron superiores a 2 ng/ml en los 35 pacientes, mientras que la tiroglobulina en la THST fue superior a 2 ng/ml en el 79% de estos pacientes. Estimulación preterapéutica. En un estudio comparativo en el que participaron 60 pacientes, los índices de éxito de ablación de restos tiroideos con 100 mCi/3,7 GBq (± 10%) de yodo radioactivo, en pacientes con cáncer de tiroides tiroidectomizados, fueron comparables en los pacientes tratados después de retirar la terapia de supresión de hormonas tiroideas y en los pacientes tratados después de la administración de Thyrogen. Los pacientes estudiados eran adultos (> 18 años) con carcinoma diferenciado de tiroides papilar o folicular recientemente diagnosticado, lo que incluía la variante papilar-folicular, caracterizado principalmente (54 de 60) como T1-T2, N0-N1, M0 (clasificación TNM). El éxito de la ablación de restos se valoró mediante la adquisición de imágenes con yodo radioactivo y con la determinación de tiroglobulina sérica 8 ± 1 meses después del tratamiento. Los 28 pacientes (100%) tratados después de retirar la terapia de supresión hormonal y los 32 pacientes (100%) tratados después de administrar Thyrogen no presentaron una captación visible de yodo radioactivo en el lecho tiroideo y, si fue visible, la captación del lecho tiroideo fue < 0,1 % de la actividad de yodo radioactivo administrada. El éxito de la ablación de restos tiroideos también se valoró mediante el criterio del nivel de Tg sérica estimulada por Thyrogen < 2 ng/ml ocho meses después de la ablación, solo en pacientes que no habían desarrollado anticuerpos antitiroglobulina . Utilizando este criterio de Tg, tuvieron éxito en la ablación de restos tiroideos tanto el grupo en que se había retirado la terapia de supresión hormonal, 18/21 pacientes (86%), como en el grupo con tratamiento de Thyrogen, 23/24 pacientes (96%). La calidad de vida se redujo significativamente después de la retirada del tratamiento con hormona tiroidea, pero se mantuvo tras cualquiera de los regímenes de dosificación de Thyrogen en ambas indicaciones. Se llevó a cabo un estudio de seguimiento en pacientes que habían completado anteriormente el estudio inicial y se dispone de datos de 51 pacientes. El objetivo principal del estudio de seguimiento era confirmar el estado de la ablación de los restos tiroideos usando imágenes estáticas del cuello con yodo radioactivo estimulado con Thyrogen después de una mediana de seguimiento de 3,7 años (intervalo de 3,4 a 4,4 años) después de la ablación con yodo radioactivo. También se realizaron pruebas de tiroglobulina estimulada con Thyrogen. Se siguió considerando que la ablación había tenido éxito en los pacientes si no había captación visible del lecho tiroideo con el escáner o si la captación visible era inferior a un 0,1%. Se confirmó que todos los pacientes que se consideró que habían superado la ablación en el estudio inicial habían superado la ablación en el estudio de seguimiento. Además, ningún paciente tuvo una recurrencia definitiva durante los 3,7 años de seguimiento. En general, 48/51 pacientes (94%) no presentaron evidencias de recurrencia del cáncer, 1 paciente presentó una posible recurrencia del cáncer (aunque no estaba claro si este paciente tenía una recurrencia verdadera o un tumor persistente derivado de la enfermedad regional observada al inicio del estudio original) y 2 pacientes no pudieron ser evaluados. Resumiendo, en el estudio pivotal y en el estudio de seguimiento, Thyrogen no fue inferior a la retirada de la hormona tiroidea en cuanto a la elevación de los niveles de TSH para la estimulación preterapéutica en combinación con yodo radioactivo para la ablación posquirúrgica de los restos de tejido tiroideo. Dos grandes estudios prospectivos aleatorios: el estudio HiLo (Mallick) y el estudio ESTIMABL1 (Schlumberger) compararon los métodos de ablación de restos tiroideos en pacientes con cáncer de tiroides diferenciado que habían sido tiroidectomizados. En ambos estudios, los pacientes se asignaron de forma aleatoria a 1 de 4 grupos de tratamiento: Thyrogen + 30 mCi 131-I, Thyrogen + 100 mCi 131-I, retirada del tratamiento con hormona tiroidea + 30 mCi 131-I, o retirada del tratamiento con hormona tiroidea + 100 mCi 131-I, y los pacientes fueron valorados unos 8 meses más tarde. El estudio HiLo asignó de forma aleatoria a 438 pacientes (estadios tumorales T1-T3, Nx, N0 y N1, M0) en 29 centros. Con valoración mediante toma de imágenes con yodo radioactivo y niveles de Tg estimulada (n = 421), los índices de éxito de la ablación fueron de aproximadamente el 86% en los cuatro grupos de tratamiento. Todos los intervalos de confianza del 95% para las diferencias se encontraban dentro de ± 10 puntos porcentuales, lo que indica, en particular, la no inferioridad de la baja a la alta actividad de yodo radioactivo. Los análisis en los pacientes T3 y N1 mostraron que estos subgrupos tuvieron los mismos buenos índices de éxito en la ablación que los pacientes de menor riesgo. El estudio ESTIMABL1 asignó 752 pacientes con cáncer de tiroides de bajo riesgo de forma aleatoria (estadios tumorales pT1 < 1 cm y N1 o Nx, pT1 >1-2 cm y cualquier estadio N o pT2 N0, todos los pacientes M0) en 24 centros. Basado en 684 pacientes evaluables, el índice total de éxito de la ablación valorado mediante ultrasonidos del cuello y niveles de Tg estimulada fue del 92%, sin diferencias significativas estadísticamente entre los cuatro grupos. Para el estudio ESTIMABL1, 726 (97%) de los 752 pacientes originales, fueron monitorizados hasta la recurrencia de la enfermedad. La mediana de seguimiento fue de 5,4 años (0,5 a 9,2 años). Las tablas a continuación proporcionan información de seguimiento a largo plazo para los estudios ESTIMABL1 e HiLo. Los datos de seguimiento a largo plazo en ESTIMABL1 y HiLo confirmaron resultados similares para los pacientes en los cuatro grupos de tratamiento. En resumen, estos estudios apoyan la eficacia de la actividad baja de yodo radioactivo más tirotropina alfa (con exposición a la radiación reducida). La tirotropina alfa no fue inferior a la retirada de la hormona tiroidea para la estimulación preterapéutica en combinación con yodo radioactivo para la ablación postquirúrgica de los restos de tejido tiroideo.
Tabla 1. Tasas de recurrencia del estudio ESTIMABL1 en pacientes que recibieron dosis altas o bajas de yodo radioactivo (RAI) y en aquellos que se prepararon con Thyrogen o retirada de la hormona tiroidea (THW, por sus siglas en inglés).
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Thyrogen (N=374) |
THW (N=378) |
Número total de pacientes con recurrencia (5,4 años) |
7 (1,9%) |
4 (1,1%) |
Actividad baja del RAI (1,1 GBq) |
5 (1,3%) |
1 (0,3%) |
Actividad alta del RAI (3,7 GBq) |
2 (0,5%) |
3 (0,8%) |
Para el estudio HiLo, 434 (99%) de los 438 pacientes originales fueron monitorizados hasta la recurrencia de la enfermedad. La mediana de seguimiento fue de 6,5 años (4,5 a 7,6 años).
Tabla 2. Tasas de recurrencia del estudio HiLo en pacientes que recibieron dosis altas o bajas de RAI
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Dosis baja de actividad del RAI (1,1 GBq |
Dosis alta de actividad del RAI (3,7 GBq) |
Número total de pacientes con recurrencia |
11 |
10 |
Tasa de recurrencia (3 años) |
1,50% |
2,10% |
Tasa de recurrencia (5 años) |
2,10% |
2,70% |
Tasa de recurrencia (7 años) |
5,90% |
7,30% |
HR: 1,10 [95% IC 0,47 – 2,59]; p=0,83
Tabla 3. Tasas de recurrencia del estudio HiLo en pacientes que se prepararon para la ablación con Thyrogen o la retirada de la hormona tiroidea
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Thyrogen |
Retirada de la hormona tiroidea (THW) |
Número total de pacientes con recurrencia |
13 |
8 |
Tasa de recurrencia (3 años) |
1,50% |
2,10% |
Tasa de recurrencia (5 años) |
2,10% |
2,70% |
Tasa de recurrencia (7 años) |
8,30% |
5,00% |
HR: 1,62 [95% IC 0,67 – 3,91], p=0,28
5.2 Propiedades farmacocinéticas.
Las propiedades farmacocinéticas de Thyrogen se estudiaron en pacientes con cáncer de tiroides bien diferenciado después de una dosis única intramuscular de 0,9 mg. Después de la inyección, la concentración plasmática máxima obtenida fue de 116 ± 38 mU/l, produciéndose aproximadamente a las 13 ± 8 horas después de la administración. La vida media de eliminación fue de 22 ± 9 horas. Se cree que la vía principal de eliminación de la tirotropina alfa es renal y, en menor medida, la hepática.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad.
Los datos de los estudios no clínicos son limitados, pero no indican que exista un riesgo especial para el ser humano por el uso de Thyrogen