Personalizando el tratamiento en Cáncer colorrectal (CCR) metastásico.

Importancia.
La inmunoterapia ha demostrado beneficio en pacientes con CCRm politratados con Inestabilidad de microsatélites (MSI-H/dMMP). Sin embargo, hasta el momento actual desconocemos si el beneficio supera al tratamiento estándar con combinaciones de quimioterapia y terapia dirigida en primera línea.

Abstract.
Un total de 307 pts con CCRm MSI-H / dMMR y ECOG PS 0 o 1 se asignaron aleatoriamente 1: 1 a pembrolizumab 200 mg Q3W de primera línea durante 2 años o la elección del investigador de mFOLFOX6 o FOLFIRI Q2W ± bevacizumab o cetuximab (quimioterapia elegida antes de la aleatorización). El tratamiento continuó hasta la progresión, toxicidad inaceptable, decisión del paciente / investigador de retirarse o la finalización de 35 ciclos (solo pembrolizumab). Los pacientes que reciben quimioterapia podrían cruzarse a pembrolizumab después de la progresión confirmada. Tras una mediana de seguimiento de 28,4 meses (0,2-48,3) con pembrolizumab frente a 27,2 meses con quimioterapia, Pembrolizumab fue superior a la quimioterapia para la SLP (mediana 16.5 meses vs 8.2 meses; HR 0.60; IC 95%, 0.45-0.80; P = 0.0002). Las tasas de SLP de 12 y 24 meses fueron de 55.3% y 48.3% con pembrolizumab vs 37.3% y 18.6% con quimioterapia. La tasa de respuestas confirmadas fue 43.8% vs 33.1%; no se alcanzó la duración media (rango) de la respuesta (2.3+ a 41.4+) con pembrolizumab vs 10.6 meses (2.8 a 37.5+) con quimioterapia. Las tasas de eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3-5 fueron 22% vs 66% para pembrolizumab vs quimioterapia.

Conclusiones.
El estudio fase III KEYNOTE-177 establece un nuevo estándar con pembrolizumab en primera línea de CCRm con MSI-H/dMMP con beneficio clínicamente relevante demostrado frente a combinación de tratamiento estándar y con un mejor perfil de toxicidad.
 

Importancia.
Diferentes estudios han demostrado beneficio de la terapia anti Her2 en pacientes con CCRm que expresan HER2. T-DXd es un conjugado anticuerpo-fármaco compuesto por un anticuerpo anti-HER2 y un inhibidor de topoisomerasa I. Los primeros estudios han demostrado una actividad prometedora en tumores avanzados que expresan HER2.

Abstract.
78 pacientes con CRCm confirmado centralmente que expresaban HER2, RAS wt, en progresión a ≥ 2 regímenes anteriores, recibieron T-DXd 6.4 mg / kg cada 3 semanas en 3 cohortes (A: HER2 IHC 3+ o IHC 2 + / ISH + ; B: IHC 2 + / ISH−; C: IHC 1+). 88% de los pacientes eran de localización izquierda, 80% con estabilidad de microsatélites (MSS). Todos los pacientes de la cohorte A habían recibido tratamiento previo con Irinotecan, oxaliplatino y terapia anti EGFR, un 75% bevacizumab y un 30% terapias anti Her2. El objetivo primario fue la tasa de respuesta objetiva confirmada mediante una revisión central independiente en la cohorte A. La tasa de respuestas confirmadas fue del 45,3% (24/53 pts; IC del 95%, 31,6% -59,6%) en la cohorte A, que incluye 1 CR y 23 RP; no se alcanzó la mediana de duración de la respuesta. En pacientes con tratamiento previo anti-HER2 la tasa de respuestas fue del 43.8% (7/16 pts; IC 95%, 19.8% -70.1%). La mediana de SLP fue de 6.9 meses (IC 95%, 4.1 meses-NE). No se observaron respuestas en las cohortes B o C. En el 61,5% de los pacientes (48/78) se produjeron eventos adversos emergentes del tratamiento de grado ≥ 3; los más comunes (≥10%) fueron neutropenia (21.8%) y anemia (14.1%). Siete pacientes (9.0%) interrumpieron el tratamiento por efectos adversos del fármaco. Cinco pacientes (6,4%) presentaron enfermedad pulmonar intersticial adjudicada por un comité independiente en relación con T-DXd (2 grado 2; 1 grado 3; 2 grado 5).

Conclusiones.
T-DXd ha demostrado una actividad reseñable en pacientes con CCRm HER2 positivo que han progresado con terapias estándar con un perfil de seguridad consistente con resultados previos.

Importancia.
Los pacientes con CCRm Braf mutados presentan mal pronóstico y escasa respuesta a tratamientos estándar de combinación de quimioterapia. Conocemos que estos pacientes presentan resistencia a tratamiento anti EGFR que podemos vencer con la combinación de terapias dirigidas anti Braf y antiMEK.

Abstract.
220 pacientes recibieron tratamiento con encorafenib mas cetuximab vs 221pacientes en el brazo control con Cetuximab + irinotecan. 65% de los pacientes habían recibido 1 línea previa de tratamiento para enfermedad avanzada y 35% >1 línea. 56% de localización derecha y 10% MSI. Tras una mediana de seguimiento de 12,8 meses, la mediana de SG fue de 9.3 meses (intervalo de confianza [IC] del 95%: 8.2, 10.8) para triplete y 5.9 meses (IC del 95%: 5.1-7.1) para el control (cociente de riesgos [HR] (IC del 95%): 0.60 (0.47- 0,75)). La mediana de SG para el doblete fue de 9.3 meses (IC 95%: 8.0-11.3) (HR vs. control: 0.61 (0.48-0.77). La tasa de respuestas confirmada fue 26.8% (IC 95%: 21.1% -33.1%) para triplete, 19.5% (IC del 95%: 14.5% -25.4%) para el doblete y 1.8% (IC del 95%: 0.5% -4.6%) para el control. Triplete y doblete mostraron una mejor SG en comparación con el control en todos los subgrupos. Los análisis retrospectivos de subgrupos sugirieron que algunos pacientes pueden beneficiarse más de la terapia con triplete que con el doblete. Los eventos adversos fueron consistentes con el análisis previo, con eventos adversos de grado ≥ 3 en 65.8%, 57.4% y 64.2% para triplete, doblete y control, respectivamente.

Conclusiones.
Se establece un nuevo estándar en pacientes con CCRm Braf mutados con la combinación de encorafenib más cetuximab con o sin Binimetinib demostrando beneficio en SG y tasa de respuestas frente a tratamiento estándar con Cetuximab+ Irinotecan.

Importancia.
Los datos sobre la eficacia del tratamiento de primera línea en pacientes de edad avanzada son limitados y la evidencia específica con anti-EGFR es baja. FOLFOX-panitumumab es una opción para pacientes con CRCm no tratados RAS wt. Las guías recomiendan considerar la monoterapia con fluoropirimidina como una opción para pacientes de edad avanzada, pero ningún estudio aleatorizado ha explorado el papel de la combinación con un anti-EGFR.

Abstract.
Se incluyeron 394 pacientes con CCRm no tratados previamente, con ≥ 70 años, que fueron aleatorizados para recibir FOLFOX-panitumumab (brazo A) o 5FU / LV-panitumumab (brazo B) durante un máximo de 12 ciclos seguido de mantenimiento con 5FU- Panitumumab hasta progresión. La mediana de edad fue de 77 años; 55% colon derecho. Tras una mediana de seguimiento de 20,5 meses, la mediana de SLP fue 9.6m (IC 95% 8.8-10.9) en el brazo A con FOLFOX-panitumumab y 9.1m (IC 95% 7.7-9.9) en el brazo B con 5FU / LV-pan. Las tasas de respuesta fueron (brazo A / B): 65% / 57%. Las toxicidades grado 3-4 fueron (brazo A / B): neutropenia 9.8% / 1.1%; diarrea 16.3% / 1.1%; estomatitis 9.8% / 4.4%; neurotoxicidad 3.3% / 0%; fatiga 6.5% / 4.4%; erupción cutánea 25% / 24.2%, hipomagnesemia 3.3% / 7.7%.

Conclusiones.
FOLFOX-panitumumab y 5-FU/LV-panitumumab seguido de panitumumab de mantenimiento tras 12 ciclos aparece como una opción de tratamiento razonable en pacientes ancianos RAS-BRAF wt.

MAT-ES-2001213 V1 Junio2020