Dr. Carlos Salas Fernández
Especialista en traumatología deportiva. Unidad de Medicina Regenerativa M2RLAB, Xcell Medical Solutions, Madrid.
Introducción
La viscosuplementación es un conjunto de terapias inyectables intraarticularmente cuyo objetivo es imitar con fi nes terapéuticos el líquido sinovial sano. Aunque se están desarrollando terapias diversas para viscosuplementar articulaciones1, en la actualidad cuando nos referimos a viscosuplementación estamos hablando del tratamiento con ácido hialurónico (AH) aplicado intraarticularmente2.
Para enmarcar de modo adecuado la importancia de la viscosuplementación articular, hay que hacer un resumen de lo que supone la enfermedad diana de esta terapia: la osteoartritis (OA). La OA está descrita como la forma más común de artritis y una de las principales causas de dolor y discapacidad en todo el mundo3,4.
Desde el punto de vista económico, genera unos gastos directos e indirectos de enorme trascendencia. Si tenemos en cuenta la multimorbilidad que implica la OA, los costes indirectos se multiplican y convierten a esta patología en una de las que suma mayores costes en la sociedad actual. Además, la OA hace que el riesgo de mortalidad aumente. Se estima que la mortalidad aumenta x1,5 en pacientes con OA de cadera o rodilla5. En cuanto a la incidencia, es altísima.
En Estados Unidos se ha calculado que la sufren el 10-12 % de la población adulta y, en personas de más de 50 años, el 40 % sufre OA sintomática. En el mundo se calcula que 250 millones de personas padecen OA sintomática6. Las perspectivas hacia el futuro son preocupantes por los efectos colaterales del aumento de la esperanza de vida. Al tratarse de una patología degenerativa, cuanto más avanza la edad existirá un mayor desgaste articular.
Patogénesis de la osteoartritis
En la historia natural de la OA, las articulaciones van progresando hacia una situación disfuncional. Se producen cambios estructurales, existe pérdida de cartílago, y hay inestabilidad articular y pérdida de la función muscular. Desde el punto de vista clínico, van apareciendo episodios de dolor articular y función física alterada, y por tanto la calidad de vida se ve reducida7.
Las articulaciones sinoviales están compuestas por las terminaciones óseas, la cápsula articular, la cavidad articular y el cartílago articular. La capa más interna de la cápsula articular es la membrana sinovial. Esta capa presenta vasos sanguíneos, nervios y vasos linfáticos. Las células presentes en la cápsula sinovial son principalmente macrófagos, fi broblastos y células dendríticas. El líquido sinovial, que llena la cavidad articular, es secretado por las células sinoviales y está compuesto principalmente por lubricina y AH8. Este líquido tiene como funciones disminuir la fricción en la articulación durante el movimiento, suministrar nutrientes, eliminar desechos del metabolismo celular y suministrar citocinas proinfl amatorias derivadas de los sinoviocitos9. El líquido sinovial tiene unas altas elasticidad y viscosidad. Ambas cualidades reológicas le permiten servir como lubricante articular y absorber impactos, de modo que protege al cartílago del daño causado por las grandes cargas que soportan las articulaciones. El peso molecular del AH en fl uidos sinoviales sanos es de aproximadamente 7 MDa con moléculas muy homogéneas en cuanto al peso molecular10-12. En la OA estas cualidades reológicas disminuyen debido a la reducción del peso molecular del AH intraarticular, de forma que disminuye la capacidad del fl uido sinovial para proporcionar su función lubricante y protectora. Esto sucede porque el AH se degrada parcialmente, lo que da como resultado una amplia distribución de tamaños en las moléculas de AH (se encuentran incluso moléculas de unos pocos cientos de kilodaltons)13. Estos cambios en las características reológicas del líquido sinovial suceden de forma habitual a medida que el ser humano va envejeciendo.
El cartílago articular es un cartílago hialino situado en los extremos articulares de los huesos de la articulación. Se compone de matriz extracelular, que aloja exclusivamente a un tipo de célula, los condrocitos. De forma aproximada, hay un 95 % de matriz extracelular y un 5 % de condrocitos. La OA se caracteriza por la degradación de la matriz extracelular, lo que provoca pérdida de la estructura del cartílago y de su función. Dicha degradación es causada por una excesiva actividad enzimática determinada en parte por el propio condrocito, que cambia su fenotipo anabólico a un fenotipo catabólico que degrada la matriz extracelular. Para ello, el condrocito principalmente necesita ser estimulado por citocinas infl amatorias (secretadas por macrófagos sinoviales y, en menor cantidad, por otros sinoviocitos y condrocitos) que están presentes en el líquido sinovial después de que haya estímulos patógenos. Además, se va produciendo muerte de condrocitos, de modo que el cartílago llega a ser hipocelular. Esto es consecuencia de la apoptosis inducida por factores infl amatorios y por citocinas, así como por estrés mecánico6,14. Esta muerte de condrocitos y la pérdida de matriz extracelular conforman un círculo vicioso que conduce a una progresión continua de la enfermedad.
Mecanismo de acción de la viscosuplementación
La viscosuplementación va a tener efecto antiinfl amatorio, inmunomodulador, analgésico y anti-OA. El grado de estos efectos será mayor o menor, según sean las propiedades reológicas del AH que se aplique (tales como peso molecular, concentración y viscoelasticidad) 6.
La viscosuplementación va a provocar efectos directos sobre la viscosidad y la elasticidad del líquido sinovial, aumentando la concentración del AH y la viscoelasticidad del líquido sinovial. También va a promover la formación de AH endógeno en el líquido sinovial6,15.
El AH inyectado intraarticularmente tiene una vida media corta dentro de la articulación, inferior a 48 horas en la mayoría de los casos. El peso molecular derivado de la longitud de cadena del AH que se inyecta es determinante en esa vida media. Un ejemplo es el hilano GF20, que tiene un peso molecular muy elevado, se puede encontrar dentro de la articulación hasta 7 días posinyección y se puede detectar en el cartílago y en el tejido sinovial hasta 28 días tras la infi ltración16. No obstante, los efectos benefi ciosos del tratamiento viscosuplementador se observan incluso más de seis meses después de aplicarlo. Esto nos indica que el efecto del AH aplicado intraarticularmente no se limita a una simple mejoría en las cualidades elásticas y de viscosidad del líquido sinovial17, sino que también se darán efectos biológicos tras la terapia intraarticular con AH. La interacción del AH con muchos de los tipos celulares que hay en la articulación (condrocitos, osteocitos, sinoviocitos, células del sistema inmunitario) y con elementos de la matriz extracelular va a facilitar que se actúe sobre los factores patogénicos de la OA. Se han descrito cuatro tipos de efectos que se ven favorecidos por la viscosuplementación articular6,18,19:
- Efectos sobre la matriz extracelular: mejora la síntesis de proteínas de la matriz (entre otras, condroitina, queratín sulfato y proteoglicanos) y promueve la secreción de AH endógeno. También disminuye el daño del cartílago mediante la reducción de la actividad de la fi bronectina (que inhibe la síntesis de proteoglicanos) y de la formación de metaloproteasas. Se ha comprobado que reduce la presencia de marcadores de destrucción del cartílago.
- Efectos sobre el sistema inmune: inhibe la proliferación y activación de células infl amatorias, reduce la motilidad de linfocitos y macrófagos, inhibe la fagocitosis, suprime la agregación de neutrófi los e inhibe la destrucción de cartílago asociada con los neutrófi los.
- Efectos sobre mediadores infl amatorios: disminuye la actividad de citocinas, proteasas, leucotrienos y prostaglandinas, reduce la liberación de ácido araquidónico, disminuye la interleucina (IL)-1, la IL-6 y el factor de necrosis tumoral α, e inhibe la actividad de las metaloproteasas (de modo que la síntesis de la matriz celular se favorece sobre la degradación).
- Efectos antioxidantes: reduce la formación de óxido nítrico, superóxido y radicales hidroxilos. Protege a la mitocondria del estrés oxidativo, así como al propio condrocito de la apoptosis.
Todos estos efectos van a tener consecuencias positivas en la articulación, provocando acciones condroprotectoras e, incluso, reparadoras del cartílago lesionado (en defi nitiva, se favorece la proliferación de condrocitos, disminuye su apoptosis y mejora la calidad de la matriz extracelular).
Viscosuplementación en el tratamiento de la osteoartritis
El tratamiento de la OA no debe hacerse únicamente con una medida terapéutica. Lo ideal es realizar un tratamiento combinado de terapia no farmacológica y terapia farmacológica. Las terapias farmacológicas deben ser un complemento de las primeras20.
Terapias no farmacológicas
Este tipo de terapias abarca aspectos físicos y aspectos educacionales. Su objetivo es ganar fuerza y reducir la carga en las articulaciones afectas. Un correcto y completo plan de rehabilitación o de entrenamiento es fundamental para el control de la OA. La disminución de la carga puede hacerse con la ayuda de medidas de apoyo en casos de articulaciones muy dañadas (por ejemplo, uso de muletas o bastones). La parte educacional se basa en que hay que cambiar los patrones de estilo de vida (incluidos la dieta y el ejercicio)21. También sería importante detectar y tratar las comorbilidades que pudiesen provocar el no seguimiento de estas terapias básicas no farmacológicas (como una depresión, por ejemplo)22.
Terapias farmacológicas
Las terapias farmacológicas van encaminadas en su mayoría a mejorar la sintomatología de la OA. En otros casos, se busca mejorar el curso de la enfermedad. Como se suelen mantener por amplios períodos de tiempo, se recomienda recurrir a las que menos efectos secundarios pueden provocar. En resumen, las terapias más comunes en la actualidad son las siguientes:
- Como tratamiento puramente sintomático, el paracetamol, los opioides y algunos tratamientos tópicos (como la capsaicina) serían la alternativa a los antiinfl amatorios orales más clásicos22.
- Otro tipo de terapia farmacológica no solo enfoca el tratamiento en mejorar los síntomas, sino que pretende ser modifi cador del curso de la enfermedad. Son los llamados SYSADOA (symptomatic slow action drugs for osteoarthritis). En este grupo tendríamos:
- Condroitina y glucosamina: sus defensores indican que normalizan el metabolismo del cartílago, reconstruyen el cartílago dañado (en modelos experimentales) y tienen propiedades antiinfl amatorias leves. En teoría, cuando se combinan condroitina y glucosamina, se mejora el resultado23.
- Diacereína: supuestamente tiene efectos antiinfl amatorios y anticatabólicos, y favorece el crecimiento en la membrana sinovial y en el cartílago. Puede provocar efectos secundarios gastrointestinales24,25. - Corticoides intraarticulares: con efectos básicamente antiinfl amatorios y analgésicos, poco duraderos en el tiempo, aunque recientemente se ha postulado su efecto condroprotector y sus benefi - cios al asociarlos con el AH26,27.
- Sangre acondicionada (plasma rico en plaquetas, proteínas autólogas, etc.): de interés creciente debido a sus propiedades antiinfl amatorias e inmunomoduladoras, potencial regenerativo y alta tolerabilidad.
- Viscosuplementación, cuyos mecanismo de acción y efectos farmacológicos hemos explicado.
Tipos de ácido hialurónico para viscosuplementación
Hay muchos tipos de AH que difi eren entre sí según su peso molecular, su posible reticulación o no, su concentración y su origen. Cada una de esas cualidades les proporciona unas propiedades diferentes28.
Peso molecular
El AH es una cadena simple donde se repiten disacáridos de N-acetil-glucosamina y ácido glucurónico. Esa cadena puede variar en longitud29. En función de la longitud de dicha cadena, tenemos AH de bajo peso molecular (≤1500 kDa), AH de peso molecular medio (>1500 y <3000 kDa) y AH de alto peso molecular (≥3000 kDa)30.
A mayor peso molecular, se busca que haya una menor degradación y, por tanto, mayor tiempo de permanencia dentro de la articulación. Los de mayor peso molecular se administran con frecuencia como inyección monodosis. Como ejemplo de AH de muy alto peso molecular y demostrada degradación lenta en la articulación, tenemos el hilano GF-20, que tiene un peso molecular de 6000 KDa y puede ser detectado en la articulación mucho más tiempo que otros AH de menor peso molecular16.
Hay cada vez mayor evidencia de que los derivados de AH con alto peso molecular ofrecen mejores resultados en efi - cacia y seguridad que los de menor peso molecular30. Con el progreso de la biotecnología, se han desarrollado productos de bajo peso molecular que son capaces de permanecer en la articulación durante tiempo prolongado31.
Reticulación
Las moléculas de AH se unen entre sí y crean unas estructuras en forma de malla en tres dimensiones. Cuanto más reticulado es el ácido, más densidad y más lenta degradación tiene. Volviendo al ejemplo referido previamente, el hilano GF20 es un AH reticulado, lo que también favorece que sus efectos se mantengan en la articulación más tiempo. Hay tres tipos de AH según su reticulación: el no reticulado, el reticulado y el combinado28. Aunque el no reticulado suele ser AH linear con estructuras simples que se degradan rápidamente en el tiempo, en la actualidad se están fabricando viscosuplementadores no reticulados que poseen otro tipo de variaciones en su disposición molecular y ello les aporta también resistencia a la degradación31.
Concentración
No solo el peso molecular del AH se altera en la OA. También se ha determinado que su concentración se encuentra reducida en el líquido sinovial de pacientes con OA. Los preparados de AH tratan de aumentar la concentración existente de AH en la articulación (en función del volumen y la concentración de AH que llevan). Difi eren entre ellos según la cantidad total de AH que aportan. Suelen tener hialuronato sódico en concentraciones del 1-2 %.
Origen
El AH puede obtenerse a través de la extracción de moléculas de origen aviar (cresta de gallo) o de manera sintética por procesos biológicos de fermentación bacteriana. En la rodilla hay un poco más de evidencia a favor de la seguridad del uso de AH obtenido por fermentación bacteriana sobre el AH de origen aviar30.
Indicaciones generales de la viscosuplementación
La indicación más clásica es en casos de OA sintomática, en la que el tratamiento médico (tanto el no farmacológico como los analgésicos y los antiinfl amatorios no esteroideos) no aporta mejoría sufi ciente o no se puede tolerar, y no existe un proceso agudo infl amatorio (por ejemplo, no existe derrame grave agudo o sinovitis activa) 28. No obstante, se han descrito peores resultados en la terapia con viscosuplementación a medida que existe una mayor afectación radiológica articular32. Por tanto, será importante aplicarlo en fases tempranas de la OA.
En general, la viscosuplementación no está indicada con propósitos preventivos, ya que, aunque se han descrito procesos bioquímicos que tendrían función condroprotectora, no se ha demostrado en humanos dicha condición28.
Las articulaciones donde se ha descrito un posible benefi cio con viscosuplementación son la rodilla, la cadera, el tobillo, el hombro, la articulación trapeciometacarpiana, la articulación temporomandibular y la articulación metatarsofalángica del primer dedo del pie33. También se ha aprobado su uso para tratamiento sintomático asociado a OA leve o moderada en la muñeca, el codo, las articulaciones pequeñas de la mano/ pie y las articulaciones facetarias.
Cuando el tratamiento aporta benefi cios signifi cativos y la tolerabilidad es buena, la terapia con AH puede programarse a largo plazo34.
En grados muy avanzados de OA con muchos síntomas que hacen que la calidad de vida del paciente sea mala y donde el tratamiento con AH se ha realizado previamente sin mostrar beneficio, no está indicada la programación de más infiltraciones de AH, sino que debe plantearse la cirugía (artroplastia)28.
Tolerancia y contraindicaciones
La tolerancia a la terapia con AH intraarticular es excelente. Como el AH es un componente fi siológico del cuerpo humano, es muy infrecuente que se produzcan reacciones adversas ni siquiera tras la administración repetida del producto. Un importante número de estudios han concluido que tanto el AH de bajo peso molecular como el de peso molecular intermedio o el de mayor peso molecular son seguros y bien tolerados desde el punto de vista clínico28.
Pueden darse algunos efectos adversos menores, tales como dolor en el sitio de la inyección (1-30 %), infl amación local articular con dolor (1-30 %) o reacción cutánea (3-21 %). Estas reacciones menores se pueden limitar si se realiza una buena técnica para su infi ltración6.
No obstante, el médico debe estar atento a cualquier tipo de derrame articular posinfi ltración y, si esta aparece, habría que realizar aspiración del líquido articular y analizarlo para detectar una posible infección.
La viscosuplementación con AH está contraindicada en personas con hipersensibilidad al AH o a alguno de los ingredientes del producto que se va a infi ltrar. También está contraindicada en pacientes con septicemia, con lesiones en la rodilla o alrededor de esta, o en infecciones cutáneas del área donde se realizará la inyección.
En mujeres embarazadas o en período de lactancia, y en pacientes pediátricos, no hay estudios de seguridad. No está contraindicado formalmente su uso, pero debería hacerse con mucha precaución y solo si el benefi cio esperado supera en mucho el riesgo derivado de usar AH en estos casos.
Hay que tener en cuenta que algunos productos pueden causar alergia, ya que contienen trazas de proteínas aviares.
Técnica
Debe ser exclusivamente por inyección intraarticular. La técnica será importante para obtener unas buenas tolerancia y efi cacia del tratamiento. Siempre que sea posible, se recomienda usar técnicas de imagen para guiar la aplicación de la terapia. La ecografía habitualmente será el método de guía más seguro y fi able. La fl uoroscopia también es una buena alternativa33.
Se estima que entre el 10-30 % de las inyecciones en la rodilla se aplican de manera errónea y, por tanto, no son efectivas35.
En cualquier articulación que se vaya a tratar con viscosuplementación, en caso de existir derrame articular importante, es recomendable la evacuación previa del derrame33.
En cuanto a la estrategia de tratamiento, dependerá del tipo de viscosuplementador que usemos. El volumen que se vaya a utilizar dependerá de la articulación: en las rodillas 2-6 ml, en la cadera 2-4 ml, en el hombro 2-4 ml, en el tobillo 2-3 ml y en las articulaciones pequeñas como la metacarpofalángica del primer dedo 0,5-1 ml.
Asociación con otros medicamentos
Resulta interesante plantear la asociación con otras terapias intraarticulares para tratar de aumentar o potenciar los efectos de ambas. En este sentido, se ha propuesto su asociación con derivados corticoides. Los resultados son controvertidos, pues a los corticoides se les ha asociado siempre un efecto condrotóxico. No obstante, en dosis bajas los corticoides pueden mejorar la recuperación de lesiones de cartílago, aunque en dosis altas sí se asocian con condrotoxicidad y, posteriormente, con degradación del cartílago27. Según se ha visto, la combinación de ambos componentes podría hacer que disminuyera el dolor articular. El AH podría actuar como viscosuplementador a la vez que controlaría la liberación del corticoide, reduciendo así la exposición del cartílago al corticoide. Aunque combinando los dos principios activos se pretende tener efecto a corto plazo (por el corticoide) y a largo plazo (por el AH), los resultados de estudios parecen orientar a una potenciación del efecto sobre los síntomas de la OA y mejoría funcional, aunque solo en las primeras semanas posinfi ltración36. Al asociar con corticoides hay que tener en cuenta que los efectos adversos se pueden multiplicar, así como que existen más contraindicaciones.
La asociación de AH con plasma rico en plaquetas también debe tenerse en cuenta, ya que los procesos en los que intervienen ambos por separado pueden complementarse, obteniéndose habitualmente mejor resultado con la combinación de los dos en la disminución del dolor y la mejoría de la función articular37-39. La combinación de AH y plasma rico en plaquetas es interesante por tratar de obtener un efecto potenciado gracias a la capacidad de las plaquetas para estimular la reparación del cartílago mediante la liberación de moléculas (como los factores de crecimiento) que tienen un papel fundamental en la regeneración de tejidos.
La inyección de viscosuplementos cargados de células madre es otro enfoque interesante para promover la regeneración del cartílago. No obstante, según los estudios que existen en la actualidad, se necesita más investigación para obtener resultados clínicos concluyentes, ya que su uso presenta algunas limitaciones, como que en ocasiones se ha inducido la muerte masiva de células, se ha formado fi brocartílago en lugar de cartílago hialino o se ha producido una migración inadecuada fuera de la cavidad articular27.
Por la frecuencia con la que se suelen usar los anestésicos locales en nuestro medio, resulta también importante señalar que, si va a utilizarse un anestésico intraarticular local como la lidocaína, debe hacerse en dosis bajas y con concentración baja (0,5 %), debido a sus posibles efectos condrotóxicos35.
Dr. Carlos Salas Fernández
Especialista en traumatología deportiva. Unidad de Medicina Regenerativa M2RLAB, Xcell Medical Solutions, Madrid.
Marco teórico viscosuplementación
MAT-ES-2100112 v1.0 Marzo 2021
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