Captores de toxinas urémicas en el futuro del tratamiento de la ERC

Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) presentan calcificaciones vasculares y una elevada morbimortalidad cardiovascular respecto a la población general. Las alteraciones del metabolismo mineral son consideradas uno de los principales factores de riesgo cardiovascular, pero también han sido implicadas el estrés oxidativo (EOx) y la inflamación crónica. Los captores del fósforo pueden añadir al efecto beneficioso de controlar la absorción de fósforo, la disminución de la absorción de toxinas urémicas y contribuir a reducir el EOx y la inflamación. Todos estos datos abren el horizonte a nuevos tratamientos de la ERC basados en captores de toxinas urémicas (Figura 1).

El fósforo está considerado un factor importante de riesgo cardiovascular, por lo que la dieta y el uso de captores de fósforo es una práctica habitual. Sin embargo, no todos los captores de fósforo son iguales, ya que se ha observado una menor mortalidad de los captores no cálcicos, sugiriendo que pueden contribuir otros factores¹, como los relacionados con la retención de toxinas urémicas, el aumento de los radicales libres (RL), la reducción de antioxidantes y la inflamación².

El EOx es un proceso caracterizado por el desequilibrio entre la producción de RL que se generan durante el metabolismo celular y los antioxidantes. Los RL son átomos altamente inestables y reactivos que pueden afectar a la fisiología de las células. Los sistemas antioxidantes contrarrestan la acción de los RL y se definen como sustancias que previenen o retardan la oxidación de un sustrato.

Se han clasificado en primarios si previenen la formación de los RL y capturan los compuestos que propician su transformación en radicales más dañinos, como por ejemplo, las enzimas superóxido-dismutasa, catalasa y glutatión-peroxidasa. Por otro lado, los antioxidantes secundarios actúan cediendo electrones para que el RL sea menos reactivo y fácil de eliminar. Entre los antioxidantes secundarios, hay endógenos, como los estrógenos, el ácido úrico y la bilirrubina, o exógenos, como las vitaminas.

El sevelámero es una resina de intercambio aniónico no absorbible, libre de metales y de calcio, que está compuesto de múltiples aminas, separadas por un carbono del esqueleto del polímero, que se ionizan parcialmente en el intestino e interaccionan con moléculas de fosfato mediante enlaces iónicos y de hidrógeno. Estudios clínicos aleatorizadoshan mostrado que sevelámero, en comparación con los captores de fósforo basados en calcio, disminuyen la progresión de las calcificaciones vasculares y ofrecen una mejor supervivencia en los pacientes en diálisis^3-7. En consecuencia, las guías clínicas actuales (Kidney Disease Improving Global Outcomes [KDIGO], 2017) sugieren la restricción de sales cálcicas para reducir el fosfato (con un nivel de evidencia 2B, es decir, moderado)⁸.

Sin embargo, se han descrito otros efectos adicionales más allá del control del fósforo que permite reducir la inflamación, el estrés oxidativo y el estímulo aterogénico, como son la absorción inespecífica de sustancias como los productos finales de glicación avanzada, las toxinas bacterianas y los ácidos biliares⁹.

También se ha observado que el sevelámero tiene un impacto en el microbioma intestinal, y los estudios in vitro han demostrado su capacidad para adsorber algunas toxinas urémicas derivadas de la flora intestinal, como el ácido acético indólico, aunque no de otras, como el p-Cresol o el indol¹⁰. Este efecto no ha sido confirmado en pacientes con ERC estadio 3b/4 después de 12 semanas de tratamiento¹⁰. Por otro lado, el sevelámero demostró un impacto en la absorción de vitaminas en una cohorte de pacientes en diálisis¹¹.

En consecuencia, se desconoce si el efecto protector del sevelámero para la progresión de las lesiones vasculares son debidas a que no aportan calcio o a sus efectos pleiotrópicos, entre los que se encuentra el estrés oxidativo, que es otro de los pilares patogénicos de las calcificaciones vasculares.

Los metaanálisis de estudios clínicos aleatorizados han concluido que sevelámero disminuye la progresión de la calcificación vascular y sugieren una disminución de la mortalidad. En consecuencia, las actuales guías clínicas aconsejan la restricción de sales cálcicas para reducir el fosfato.

El futuro desarrollo de nuevos fármacos que, además de quelar el fosfato, sean capaces de captar las toxinas urémicas generadas por el microbioma intestinal, podría contribuir a disminuir el estrés oxidativo y retrasar la progresión de la enfermedad renal y cardiovascular.