Klotho y enfermedad vascular en la enfermedad renal crónica

La enfermedad renal crónica (ERC), una patología reconocida como un modelo clínico de envejecimiento prematuro¹, se asocia a un elevadísimo incremento del riesgo de morbimortalidad de origen cardiovascular, donde el sustrato subyacente, en un importante número de estos eventos, es la enfermedad vascular aterosclerótica, un proceso grabe de aparición precoz y curso acelerado en el paciente renal².

Durante décadas, la aterosclerosis fue considerada como una enfermedad producida de forma pasiva por el depósito y almacenamiento de lípidos en la pared arterial. Sin embargo, hoy sabemos que se trata de un proceso dinámico y complejo, en el que la inflamación juega un papel fundamental en todo el proceso evolutivo de la placa aterosclerótica³.

Klotho (KL) es una proteína con propiedades antienvejecimiento descubierta en 1997 por un defecto en la expresión de su gen en ratones, que conducía al desarrollo de un fenotipo con amplios efectos sistémicos, que se asemeja al envejecimiento humano: acortamiento del periodo de vida, infertilidad, retraso en el crecimiento, osteoporosis, enfisema, daño cognitivo y, también, calcificación vascular y aterosclerosis⁴.

En humanos, el gen KL se localiza en el cromosoma 13q12 y codifica para una glicoproteína transmembrana que se constituye por una secuencia señal N-terminal, dos regiones internas homólogas (KL1 y KL2) en el dominio extracelular, un dominio transmembrana, y un corto dominio intracelular C-terminal. A partir de esta forma, se genera un factor soluble mediante la proteólisis del dominio extracelular completo que es liberado a la circulación, aunque también puede darse el corte entre las regiones KL1 y KL2, generándose dos proteínas solubles más pequeñas⁵ (Figura 1).

El papel fisiológico de KL mejor caracterizado es su participación en el metabolismo mineral. La forma transmembrana de KL se expresa principalmente en los túbulos renales, actuando como correceptor del factor de crecimiento fibroblástico 23. Esta hormona actúa en los riñones, uniéndose a un complejo de alta afinidad compuesto por KL y por receptores cognados para los factores de crecimiento fibroblástico, lo que genera una señal intracelular que resulta en la inhibición de la expresión de los cotransportadores de fósforo PiT1 y PiT2, reduciéndose la reabsorción de fósforo y estimulando la fosfaturia⁶. Sin embargo, es de especial interés el papel de la forma soluble de KL, que se relaciona con nuevas funciones para esta proteína, incluyendo su papel protector sobre la pared vascular^7,8.

Klotho ha cobrado especial protagonismo en el ámbito de la nefrología, donde se ha demostrado que el descenso en sus niveles se asocia con un declive en la función renal, observándose una reducción en su concentración sérica y su expresión en el riñón conforme avanza la enfermedad renal⁹. Es de señalar en este contexto el papel de la inflamación, un fenómeno que caracteriza de forma universal a la ERC, como factor responsable de la inhibición de la expresión de KL¹⁰.

Finalmente, es de gran interés destacar la demostración de la presencia del ácido ribonucleico mensajero de KL¹⁰ y de su proteína^11,12 en muestras clínicas de pared vascular, y la constatación de que, durante la ERC, ocurre una disminución en los niveles de expresión vascular de KL^11,13.

Desde una perspectiva clínica, un reciente estudio ha constatado que, en pacientes con deterioro de función renal, los niveles séricos de KL, así como su expresión génica en células mononucleares circulantes, elementos celulares con un papel crítico en la fisiopatología del proceso aterogénico, se relacionan con marcadores de aterosclerosis subclínica (índice tobillo-brazo y grosor íntima-media carotídeo) independientemente de factores de riesgo cardiovascular clásicos o emergentes. De esta forma, Klotho podría ser un nuevo biomarcador de enfermedad cardiovascular subclínica de naturaleza aterosclerótica en la ERC¹⁴.

Figura 1. Cambio porcentual en los niveles de parámetros séricos después de tres meses de tratamiento con sevelámero.