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Doble trasplante autólogo en mieloma múltiple en la era de la enfermedad mínima residual y terapias de mantenimiento

Los avances farmacológicos alcanzados en las dos últimas décadas han supuesto un cambio drástico en la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con mieloma múltiple1,2. En la actualidad, los esquemas de inducción basados en la combinación de inhibidores del proteasoma, inmunomoduladores y esteroides, seguidos de altas dosis de melfalán y el posterior trasplante autólogo (TPH) se consideran la mejor opción en pacientes candidatos a tratamiento intensivo3,4. Pese a ello, el mieloma múltiple sigue siendo una enfermedad incurable y con muy corta supervivencia en pacientes con características biológicas de alto riesgo5,6. Por tanto, uno de los principales retos actuales es identificar grupos de pacientes que se beneficien de estrategias de tratamiento adicionales, entre las que se incluye el doble trasplante autólogo (tándem).

 

El concepto de TPH en tándem aparece en los años 90, en un momento en el que la quimioterapia convencional era la única opción terapéutica disponible7. A partir de entonces, se publican diferentes estudios con resultados discordantes8-10. Si bien la mayor parte mostraba beneficio en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) del TPH en tándem, solo algunos reportaban un impacto final en la supervivencia global (SG). Algunos factores que dificultan la interpretación y comparación de esos datos son el alto número de discontinuaciones del tratamiento, las discrepancias en el tipo y la duración del esquema de inducción y la ausencia de análisis por subgrupos.

 

Más recientemente, ya en la era de los nuevos fármacos, aparecen de nuevo discrepancias en relación al papel del tándem en los dos principales ensayos disponibles11,12. El estudio europeo EMN02/HO95 MM muestra cómo el doble TPH ayuda a profundizar la respuesta en un 25% de los pacientes, de forma que, finalmente, más del 50% alcanzarán como mínimo una remisión completa. Esto se relaciona con una mayor SLP y SG, reduciéndose el riesgo de muerte o progresión en un 30%11. El seguimiento a tres años de los pacientes incluidos en dicho estudio confirma estos datos, con una SLP del 73% frente al 64% (cociente de riesgo o hazard ratio de 0,70; P = 0,040)13.

 

Este ensayo lleva además a pensar que el TPH en tándem podría ser capaz de anular (o al menos reducir) el impacto deletéreo de la citogenética adversa. Aunque el beneficio del tándem se observa en todos los grupos de pacientes, su contribución parece especialmente remarcable en aquellos con alto riesgo citogenético y/o un RISS elevado.

 

Como contrapartida, el ensayo clínico americano BMT CTN 0702 (StaMINA) no muestra beneficios del doble TPH en ningún grupo de pacientes12. Merece la pena destacar, en primer lugar, el mayor número de pacientes tratados con tripletes como inducción y, por otro lado, que hasta un 30% de los participantes randomizados a la rama de tándem no recibieron el segundo TPH.

 

Si bien no existe consenso internacional, dados los resultados contradictorios respecto al impacto del TPH en tándem en la SG, su papel retrasando la recaída y facilitando el alcance de la enfermedad residual detectable negativa, junto al cada vez mejor manejo de la toxicidad asociada al TPH, justifican el uso de esta estrategia en pacientes seleccionados. De hecho, la práctica habitual en Europa es plantearlo en pacientes con características de alto riesgo, especialmente en caso de deleción del 17p. Otras potenciales indicaciones son aquellos pacientes que no alcanzan al menos una muy buena respuesta parcial tras el primer TPH, presentan t (4;14), t (14;16), t (14;20), ganancia 1q o mutación de p53 o debutan como leucemia de células plasmáticas.

 

Para acabar, no podemos dejar de nombrar la posibilidad, en casos todavía más seleccionados e idealmente dentro de ensayos clínicos, de la realización de un tándem consistente en trasplante autólogo seguido de trasplante alogénico en pacientes jóvenes con un buen donante disponible, estrategia justificable en base a los resultados de un ensayo reciente publicado en el 202014.

 

Aunque están apareciendo estrategias muy prometedoras de inmunoterapia, como las células CAR-T, que podrían hacer cambiar el algoritmo actual, sustituyendo la necesidad de TPH e incluso logrando la curación del mieloma múltiple15, en el 2022, el TPH en tándem sigue siendo una opción a considerar en pacientes jóvenes con características biológicas de alto riesgo. El impacto sobre la enfermedad residual detectable, la calidad de vida y los aspectos farmacoeconómicos ayudarán a seleccionar las mejores estrategias terapéuticas en el futuro16-18

 

Referencia:
  1. Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A, Lacy MQ, Hayman SR, Buadi FK, et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood. 2008;111(5):2516-20.
  2. Germá-Lluch JR, Petriz L, López P, Asensio E. Survival results in five malignant neoplasms separated by a decade at Institut Catala d'Oncologia, Spain. Med Clin. 2018;150(4):138-40.
  3. Mateos MV, San Miguel JF. Management of multiple myeloma in the newly diagnosed patient. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017;2017(1):498-507.
  4. Al Hamed R, Bazarbachi AH, Malard F, Harousseau JL, Mohty M. Current status of autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. Blood Cancer J. 2019;9(4):44.
  5. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2020 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2020;95(5):548-67.
  6. Sonneveld P, Avet-Loiseau H, Lonial S, Usmani S, Siegel D, Anderson KC, et al. Treatment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: a consensus of the International Myeloma Working Group. Blood. 2016;127(24):2955-62.
  7. Barlogie B, Jagannath S, Vesole DH, Naucke S, Cheson B, Mattox S, et al. Superiority of tandem autologous transplantation over standard therapy for previously untreated multiple myeloma. Blood. 1997;89(3):789-93.
  8. Attal M, Harousseau JL, Facon T, Guilhot F, Doyen C, Fuzibet JG, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;349(26):2495-502.
  9. Mai EK, Benner A, Bertsch U, Brossart P, Hänel A, Kunzmann V, et al. Single versus tandem high-dose melphalan followed by autologous blood stem cell transplantation in multiple myeloma: long-term results from the phase III GMMG-HD2 trial. Br J Haematol. 2016;173(5):731-41.
  10. Naumann-Winter F, Greb A, Borchmann P, J BohliusA EngertR Schnell. First-line tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation versus single high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: A systematic review of controlled studies. Cochrane Database Syst Rev. 2012;10:CD004626.
  11. Cavo M, Petrucci MT, Di Raimondo F, Zamagni E, Gamberi B, Crippa C, et al. Upfront single versus double autologous stem cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma: an intergroup, multicenter, phase III study of the European Myeloma Network (EMN02/HO95 MM Trial). Blood. 2016;128(22):991.
  12. Stadtmauer EA, Pasquini M, Blackwell B, Knust K, Bashey A, Devine S, et al. Comparison of autologous hematopoietic cell transplant (autoHCT), Bortezomib, Lenalidomide (Len) and Dexamethasone (RVD) consolidation with Len maintenance (ACM), tandem Autohct with Len maintenance (TAM) and Autohct with Len maintenance (AM) for up-front treatment of patients with multiple myeloma (MM): primary results from the randomized phase III trial of the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN 0702-StaMINA Trial). Blood. 2016;128(22):LBA-1.
  13. Cavo M, Gay F, Patriarca F, Zamagni E, Montefusco V, Dozza L, et al. Double autologous stem cell transplantation significantly prolongs progression-free survival and overall survival in comparison with single autotransplantation in newly diagnosed multiple myeloma: an analysis of phase 3 EMN02/H095 study. Blood. 2017;130(Supl 1):401.
  14. Giralt S, Costa LJ, Maloney D, Krishnan A, Fei M, Antin J, et al. Tandem autologous-autologous versus autologous-allogeneic hematopoietic stem cell transplant for patients with multiple myeloma: long-term follow-up results from the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network 0102 Trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2020;26(4):798-804.
  15. Rodríguez-Lobato LG, Ganzetti M, Fernández de Larrea C, Hudecek M, Einsele H, Danhof S. CAR T-Cells in Multiple Myeloma: State of the Art and Future Directions. Front Oncol. 2020;10:1243.
  16. Lahuerta JJ, Paiva B, Vidriales MB, Cordón L, Cedena MT, Puig N, et al. Depth of Response in Multiple Myeloma: A Pooled Analysis of Three PETHEMA/GEM Clinical Trials. J Clin Oncol. 2017;35(25):2900-10.
  17. Seitzler S, Finley-Oliver E, Simonelli C, Baz R. Quality of life in multiple myeloma: considerations and recommendations. Expert Rev Hematol. 2019;12(6):419-24.
  18. Fonseca R, Hinkel J. Value and Cost of Myeloma Therapy-We Can Afford It. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018;38:647-55.

MAT-ES-2104360 V1 – Enero 2022

Irene García-Cadenas

Servicio de Hematología. Hospital de Sant Pau. Barcelona.
Email: igarciaca@santpau.cat

irene

Licenciada y Doctora en Medicina por la Universidad Autónoma de Barcelona y especialista en hematología y hemoterapia. Entre 2016 y 2018, realizó una estancia predoctoral de investigación básica en células CAR-T en leucemia aguda en la Universidad de Würzburg, Alemania. Actualmente es médico adjunta de la Unidad de Trasplante del Servicio de Hematología del Hospital de Sant Pau, en Barcelona. Sus principales áreas de interés son el trasplante hemopoyético y las infecciones del paciente inmunodeprimido.

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