CCRm MSI-H: ¿Inmunoterapia para todos en primera línea?

El cáncer colorrectal metastático inestable (CCRmMSI-H) representa alrededor del 4-5% de los tumores colorrectales en etapa metastática y se asocia a un peor pronóstico respecto al tumor estable.

El cáncer colorrectal es el cuarto tumor en incidencia y el segundo en términos de mortalidad a nivel mundial1. Las proteínas del sistema mismatch repair reparan inserciones y delecciones en el ADN (ácido desoxirribonucleico). Una disfunción del sistema mismatch repair (dMMR) implica una acumulación de mutaciones a nivel de la región de los microsatélites, lo que se denomina inestabilidad de microsatélites (MSI-H). Ello condiciona un subtipo tumoral singular caracterizado por presentar una alta carga mutacional y por ser tumores potencialmente respondedores a tratamiento de inmunoterapia, ya sea tratamiento anti-PD1 u otros².

El cáncer colorrectal metastático inestable (CCRmMSI-H) representa alrededor del 4-5% de los tumores colorrectales en etapa metastática y se asocia a un peor pronóstico respecto al tumor estable.

Diversos fármacos inmunoterápicos han sido evaluados para CCRm MSI-H.

Disponemos de datos en cuanto al beneficio de la inmunoterapia en pacientes afectos de cáncer colorrectal tras fallar el tratamiento basado en quimioterapia citotóxica.Estudios como el KEYNOTE-164 evaluaron pembrolizumab, un fármaco anti-PD1, en pacientes afectos de cáncer de colon inestables. Se objetivó respuesta tumoral en un tercio de los pacientes, así como una mediana de supervivencia global de 31 meses³.

También nivolumab (anti-PD1) e ipilimumab (anti-CTLA4) han sido evaluados en pacientes afectos de tumor de colon pretratados con quimioterapia de la mano del estudio CheckMate-142^4,5. Los tumores de colon que fueron tratados con nivolumab como único fármaco respondieron en más de un 30% de los casos, y los tumores que fueron tratados con la combinación de nivolumab más ipilimumab respondieron en más del 50% de los casos.

Dados los resultados esperanzadores de la inmunoterapia en pacientes pretratados, se ha evaluado su actividad en pacientes afectos deCCRm inestable previamente no tratados.

El estudio KEYNOTE-177 evalúa pembrolizumab en primera línea de tratamiento6. Se trata de un estudio fase III multicéntrico, internacional y randomizado, en el cual los pacientes recibieron aleatoriamente tratamiento con pembrolizumab cada tres semanas o bien quimioterapia. Tras un seguimiento medio de 32 meses, se objetivó una diferencia entre las medianas de superviviencia libre de progresión de 8 meses (16,5 meses frente a 8,2 meses) a favor de la rama de pembrolizumab. El número de pacientes que presentaron una respuesta duradera atribuible al tratamiento fue claramente superior entre aquellos tratados con inmunoterapia respecto a quimioterapia, tomando en consideración que más del 80% de los pacientes que respondieron a pembrolizumab mantenían dicha respuesta tras dos años de haber iniciado pembrolizumab.El perfil de seguridad favoreció a la inmunoterapia, mejorando también la calidad de vida alcanzada en comparación con la quimioterapia⁷.

Finalmente destacaría que, a pesar de un cross-over del 60% de pacientes que tras quimioterapia recibieron pembrolizumab, se observó una tendencia no significativa a aumentar la supervivencia global⁸.

Es relevante comentar que más pacientes en la rama de pembrolizumab presentaron progresión como mejor valoración de respuesta (30% frente al 12%). También se ha documentado que los tumores de colon metastáticos MSI-H tratados con pembrolizumab pueden presentar pseudo-progresión tumoral los primeros meses de tratamiento con inmunoterapia⁹. Por ello, es recomendable un seguimiento estrecho de la respuesta tumoral alcanzada al inicio del tratamiento, así como contemplar los criterios de respuesta RECIST modificados (imRECIST) para evaluar la respuesta a inmunoterapia¹⁰.

Los resultados del estudio KEYNOTE-177 sugieren que los tumores con mutaciones en RAS no se beneficiarían del tratamiento con pembrolizumab, aunque cabe comentar que estudios previos no randomizados no identificaron una disminución de actividad de la inmunoterapia en los pacientes RAS mutados^3,4.

También se ha sugerido qué carga mutacional tumoral (TMB) pudiera ser un buen biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento con pembrolizumab en CCRm MSI-H¹¹. De todas formas, el estudio que llevó a la aprobación de pembrolizumab en TMB-H como indicación agnóstica no incluyó pacientes con CCRm.

Pembrolizumab fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos y la Agencia Europea del Medicamento como tratamiento de primera línea para CCRm inestable en junio de 2020 y enero de 2021, respectivamente^12,13.

Además, la combinación de nivolumab + ipilimumab a dosis bajas ha sido evaluada también como primera línea en un grupo de 45 pacientes. La combinación alcanzó una elevada tasa de respuestas y una tasa de supervivientes tras dos años del inicio del tratamiento cercana al 80%¹⁴. El estudio randomizado fase III CA209-8HW evalúa tanto la monoterapia con nivolumab como la combinación con nivolumab e ipilimumab en primera línea de tratamiento de CCRm MSI-H y los compara con quimioterapia. Dicho estudio está abierto para reclutamiento en el momento de publicación de este artículo en el blog.

CONCLUSIONES

Diversos fármacos inmunoterápicos han sido evaluados para CCRm MSI-H. Pembrolizumab en primera línea de tratamiento condiciona un aumento significativo en supervivencia libre de progresión, calidad de vida e implica una tendencia no significativa a la mejoría en supervivencia global. Pembrolizumab debería considerarse como tratamiento de primera línea en CCRmMSI-H. Otros agentes como nivolumab e ipilimumab presentan resultados prometedores en primera línea.

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MAT-ES-2102982 V1 Septiembre 2021