Tratamiento adyuvante del cáncer de colon estadios II-III

En este artículo el Dr. Benavides hace una valoración de la conveniencia de utilizar tratamientos adyuvantes en los estadíos II y III del cáncer de colon en base a las evidencias de la ESMO, y los estudios IDEA, QUASAR o MOSAIC.

El oxaliplatino asociado a 5-fluorouracilo (5-FU) (oral o en IC) durante seis meses es el tratamiento estándar del cáncer de colon estadio III^1-2. La European Society for Medical Oncology (ESMO)³ confiere a los dos ensayos en los que se basa este estándar una recomendación en cuanto a magnitud del beneficio de grado A para la fase III que solo incluye estadios III¹ o de grado B al fase III que incluye estadios II-III². Un reciente estudio retrospectivo sugiere también que añadir oxaliplatino al 5-FU también mejora de forma significativa la DFS y la OS en los pacientes con inestabilidad de microsatélites⁴.

La publicación del estudio IDEA⁵ supone la única eventual modificación a este estándar, sugiriendo que en los estadios III de bajo riesgo (T1-3/N1), podríamos administrar la misma quimioterapia, pero con una duración más corta de tres meses. Es un estudio de no inferioridad y que, por consenso, consideró que una duración de tres meses no debería sacrificar más del 12% del beneficio equivalente a un deterioro en la DFS-3 no mayor del 2,7% (del 72 al 69,3%)^5-6. En base al objetivo principal (DFS-3), el resultado es negativo y, por lo tanto, su aplicación tiene ese riesgo comentado en el párrafo anterior en una enfermedad potencialmente curable. La ESMO no lo gradúa en cuanto al beneficio clínico, pues la recomendación de tres meses en los estadios IIII de bajo riesgo proviene de un análisis posthoc3, y en sus guías recientemente publicadas, le otorga a esta recomendación un nivel de evidencia V⁷.

Desde un punto de vista práctico, en los estadios III, datos más recientes permiten conocer mejor el impacto en supervivencia en función de la duración y del subgrupo de riesgo, siendo de momento similares en cuanto a diferencias absolutas (Tabla 1), pero precisamos mayor seguimiento⁸.

ESMO: European Society for Medical Oncology; MCBS: magnitude of clinical benefit scale; SG: supervivencia global; SLE: supervivencia libre de enfermedad.

El aspecto más relevante en los estadios II es el histórico y limitado beneficio, en ocasiones marginal, de la quimioterapia adyuvante. Estudios de referencia, como el QUASAR, sugieren que la adyuvancia con 5-FU mejora la supervivencia en un 3,6% frente a la cirugía sola⁹. De forma similar, análisis retrospectivos de estudios aleatorizados muestran un beneficio absoluto en supervivencia de la adyuvancia con 5-FU frente a la cirugía sola de un 5,4% a los ocho años¹⁰.

En este contexto, el valor de añadir oxaliplatino parece restringido a los estadios II de alto riesgo, como mostró el estudio MOSAIC¹¹. Bien es cierto que se trata de un análisis de subgrupo no preespecificado, pero es interesante ver que, en este subgrupo de alto riesgo, los resultados de DFS-5 años parecen muy similares a los obtenidos en el subgrupo de pacientes con estadios II y alto riesgo incluidos en el estudio IDEA (Tabla 2)¹².

Datos recientes del estudio IDEA muestran que la DFS-5 del brazo de tres meses es del 80,7% frente a 83,9% en el brazo de seis meses, lo que muestra una diferencia absoluta entre los dos brazos del 3,2% a favor de seis meses y, por lo tanto, por encima del 2,7% preestablecido inicialmente, por lo que, de momento, en estos pacientes, y a espera de un mayor seguimiento, deberíamos administrar seis meses.

La ESMO ha publicado recientemente una actualización de sus guías en cáncer de colon localizado⁷. En los estadios II, incluyen un nuevo subgrupo denominado de riesgo intermedio que incluye a los G3 o invasión vascular o linfática o perineural u obstrucción o CEA preoperatorio alto. Estos pacientes han sido tratados históricamente como de alto riesgo con oxaliplatino, pero estas nuevas guías no lo recomiendan, en mi opinión, sin un grado de evidencia A o B. Para la ESMO, el nuevo grupo de alto riesgo serían solo pacientes pT4 y/o <12 ganglios.

SLE: supervivencia libre de enfermedad.

La ESMO recomienda un seguimiento considerado intensivo⁷ en los estadios II-III y, en este apartado, el debate y la controversia continúan, en particular, con la publicación del estudio PRODIGE ¹³, que sugiere que la realización del CEA o no y/o tomografía axial computarizada o no no proporciona un mayor beneficio en supervivencia¹³.

Las recomendaciones actuales de tratamiento adyuvante en el cáncer de colon en estadios II y III están basadas en resultados de subgrupos no preplanificados, sin estudios aleatorizados que las avalen, lo que conlleva importantes controversias en la práctica diaria. Los estudios de no inferioridad como el IDEA pretenden proporcionar una alternativa al tratamiento estándar dentro de un margen (el cociente de riesgo o hazard ratio) pre-especificado, cuyo valor óptimo es de compleja definición¹⁴.

La determinación plasmática del análisis del ácido desoxirribonucleico tumoral circulante (ctDNA) parece sin duda la vía más relevante de mejora para detectar la enfermedad mínima residual y, por ello, para determinar sobre todo a quién le puede beneficiar (ctDNA+) o no (ctDNA-) tanto el tratamiento adyuvante como el seguimiento^15-17. Diferentes ensayos actualmente en curso, con diferentes plataformas y paneles en función del valor del ctDNA postcirugía y/o postquimioterapia adyuvante, nos permitirán identificar mejor tanto a aquellos pacientes con un mayor riesgo de recidiva como, sobre todo, a aquellos que no precisan ningún tratamiento adyuvante, aspecto este fundamental en una patología en la que el beneficio de la adyuvancia es limitado.

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2. André T, de Gramont A, Vernerey D, Chibaudel B, Bonnetain F, Tijeras-Raballand A, et al. Adjuvant Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin in Stage II to III Colon Cancer: Updated 10-Year Survival and Outcomes According to BRAF Mutation and Mismatch Repair Status of the MOSAIC Study. J Clin Oncol. 2015;33(35):4176-87.
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MAT-ES-2101003 V1 Mayo 2021