Papel de los antiangiogénicos en el tratamiento del cáncer colorrectal

El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común en todo el mundo. El pronóstico de los pacientes con cáncer colorrectal sigue siendo pésimo y la mitad de ellos desarrollará una enfermedad metastásica. La angiogénesis juega un papel fundamental en la carcinogénesis colorrectal, y la vía del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es una de las dianas validadas hasta ahora. El uso de antiangiogénicos junto con quimioterapia se ha convertido en un estándar aceptado para estos pacientes.

El CCR es el tercer cáncer más prevalente y la segunda causa de muerte por cáncer a nivel mundial. A pesar de los nuevos tratamientos, la supervivencia de los pacientes con CCR metastásico (CCRm) es pobre, con alrededor de un 13% de supervivencia a los cinco años del diagnóstico¹. La angiogénesis es un proceso esencial para el crecimiento tumoral, lo que conduce a la progresión del cáncer y las metástasis.

El VEGF, que incluye los ligandos VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-F y el factor de crecimiento placentario, es un grupo de proteínas clave implicados en la vía angiogénica. El VEGF y sus receptores se expresan en gran medida en muchos tipos de tumores, siendo el ligando VEGF-A el más importante.

Los miembros de la familia VEGF se unen a tres diferentes receptores de tirosina cinasa, aunque están estructuralmente relacionados: VEGFR-1, VEGFR-2, y VEGFR-3, que se expresan en los vasos linfáticos y el endotelio vascular.

El receptor VEGFR-2 es el principal responsable de transmitir la señal mediada por VEGF-A en la célula endotelial, mientras que el papel de VEGFR-1 probablemente sea más regulador e inhibitorio. El patrón de crecimiento autónomo que caracteriza al cáncer está contribuyendo al hecho de que los tumores malignos, a menudo, son hipóxicos en diversos grados. Esta hipoxia conduce a un aumento de la transcripción de una gran cantidad de genes, incluido el VEGF-A, con el propósito común de asegurar una oxigenación más adecuada del tumor.

Las terapias dirigidas a la angiogénesis se dividen en dos grupos principales: los anticuerpos monoclonales y las moléculas pequeñas, inhibidores de la tirosina cinasa. Los anticuerpos monoclonales ejercen su acción ya sea uniéndose directamente a VEGF-A o bloqueando el dominio de unión extracelular del receptor correspondiente.

Bevacizumab se une a todas las isoformas del VEGF bloqueando la unión de este a sus receptores biológicos, y aflibercept, un receptor soluble que se une al VEGF-A, VEGF-B y al factor de crecimiento placentario, actúa de señuelo, con una afinidad más alta que sus receptores nativos. Al actuar como un ligando trampa, aflibercept previene la unión de los ligandos endógenos a sus receptores afines y, de esta forma, bloquea la señalización mediada por los receptores. Ramucirumab se une con alta afinidad al dominio extracelular de VEGFR-2, lo que evita la unión de los ligandos de VEGF y, por lo tanto, inhibe la activación del receptor. Los inhibidores de la tirosina cinasa, como regrafenib, ejercen su efecto antiangiogénico después de la internalización en la célula y la unión e inhibición del dominio cinasa de los diversos receptores involucrados en el proceso antiangiogénico (Figura 1). 

Figura 1. Mecanismos de acción del tratamiento antiangiogénico.

La inhibición de la angiogénesis asociada a tumores se ha utilizado para el tratamiento de pacientes con CCRm durante más de 15 años. Desde la aprobación inicial de bevacizumab en 2004, se han investigado otros agentes en ensayos fase III, lo que ha dado lugar a varias aprobaciones adicionales. El beneficio en la supervivencia obtenido con estos fármacos es a menudo limitado, debido a los múltiples mecanismos de resistencia, y hasta ahora, todos los intentos de individualizar el tratamiento han sido infructuosos.

Hasta el momento, no se han identificado biomarcadores predictivos que ayuden a seleccionar qué pacientes se beneficiarán de recibir tratamiento antiangiogénico. En consecuencia, esta terapia dirigida se administra a una población de pacientes amplia y no seleccionada, lo que constituye un desafío socioeconómico para la comunidad y un inconveniente para el desarrollo de un tratamiento más eficaz.

Actualmente, la terapia antiangiogénica para el manejo del CCRm se puede aplicar a todas las líneas de tratamiento. Bevacizumab se usa en combinación con quimioterapia tanto en la primera línea como en las de tratamiento posteriores^3,4; aflibercept⁵ y ramucirumab⁶, junto con quimioterapia, se utilizan en la segunda línea; y finalmente, regorafenib⁷, administrado como monoterapia, se administra a los pacientes con enfermedad quimiorrefractaria.

En resumen, la adición de un anticuerpo dirigido a VEGF o VEGFR (como bevacizumab, aflibercept o ramucirumab) al tratamiento de segunda línea mejora de forma significativa la supervivencia, con una mediana de 1,4 a 2 meses en todos los ensayos de segunda línea, independientemente de si antes se había usado un inhibidor de VEGF.

1. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, Fedewa SA, Butterly LF, Anderson JC, et al. Colorectal cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin.2020;70(3):145-64.
2. Gambardella V, Tarazona N, Cejalvo JM, Roselló S, Cervantes A. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of ramucirumab in the treatment of colorectal cancer. Expert Opin Drug Metab Toxicol.2016;12(4):449-56.
3. Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, et al.Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. 2008;26(12):2013-9.
4. Bennouna J, Sastre J, Arnold D, Österlund P, Greil R, Van Cutsem E, et al.Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol.2013;14(1):29-37.
5. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, Prenen H, Prausová J, Macarulla T, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol.2012;30(28):3499-506.
6. Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, Obermannova R, Bodoky G, Garcia-Carbonero R, et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(5):499-508.
7. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, Siena S, Falcone A, Ychou M, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet.2013;381(9863):303-12.

MAT-ES-2102979 V1 Octubre 2021