Elección del tratamiento de 2L según los perfiles de los pacientes

La supervivencia del cáncer colorrectal metastásico (CCRm) ha avanzado en los últimos años gracias al desarrollo de tratamientos sistémicos más eficaces, la implementación de la continuum of care (atención continua) y una mejor selección de los pacientes, que nos permite definir perfiles diferenciados. A continuación, abordaremos la selección del tratamiento de 2L (segunda línea) enos distintos perfiles de pacientes.

En la última década, la supervivencia del CCRm ha mejorado significativamente, hasta alcanzar los 30 meses, gracias al desarrollo de tratamientos sistémicos más eficaces, la implementación del continuum of care y una mejor selección de los pacientes, que nos permite definir perfiles diferenciados.

En lo referente al tratamiento de segunda línea (2L), diversos estudios fase III han demostrado el beneficio de añadir fármacos antiangiogénicos al tratamiento de quimioterapia de 2L (Tabla 1).

1L: primera línea; AFLI: aflibercept; BEV: bevacizumab; FOLFIRI (acrónimo de ácido folínico, fluorouracilo e irinotecan); FOLFOX (acrónimo de ácido folínico, fluorouracilo y oxaliplatino); HR: cociente de riesgo (hazard ratio); IRI: irinotecan; NS: no significativo: OXA: oxaliplatino; prog.: progresores; QT: quimioterapia; RAM: ramucirumab; SG: supervivencia global; SLP: supervivencia libre de progresión; TRO: tasa de respuestas objetivas; Tto.: tratamiento.

En el estudio VELOUR^1-2, la combinación de FOLFIRI-aflibercept (Afli) se ha asociado con un incremento significativo en supervivencia global (SG) (13,5 frente a 12,1 meses; cociente de riesgo o hazard ratio [HR]: 0,81; intervalo de confianza [IC]: 95%, 0,7-0,9]; p = 0,032), supervivencia libre de progresión (SLP) y tasa de respuestas objetivas (TRO) tras fallo en la quimioterapia de primera línea (1L) basada en oxaliplatino; siendo el beneficio independiente del uso de bevacizumab (BEV) previo (30% de los pacientes) y en población de progresores rápidos (10% del total, definidos como aquellos que progresaron en menos de seis meses desde el fin de la adyuvancia).

Por otra parte, el estudio RAISE³ confirmó nuevamente el beneficio significativo de añadir un antiangiogénico, en este caso ramucirumab (RAM), a la quimioterapia de 2L basada en FOLFIRI, al aumentar significativamente la SG (13,3 frente a11,7; HR: 0,84[IC: 95%, 0,73-0,97]; p = 0,0219) y la SLP, aunque sin diferencias en las TRO; tras fallo a quimioterapia de 1L y BEV. Sin embargo, la ausencia de aprobación en nuestro país ha limitado su implementación en la práctica clínica asistencial.

Finalmente, en el estudio TML⁴, se ha demostrado el beneficio en SG (11,2 frente a 9,8 meses; HR: 0,81; IC: 95%, 0,69-0,94; p = 0,0062) de mantener BEV en combinación con quimioterapia de 2L tras fallo a una 1L de quimioterapia que incluía BEV sin progresión durante los tres primeros meses de tratamiento.

La elección del esquema de tratamiento de 2L se basa en las características del paciente (edad, ECOG PS, comorbilidad), del tumor (localización y perfil molecular) y del tratamiento de 1L, definiendo perfiles diferenciados.

En la actualidad, en base a los meta-análisis de los estudios de 1L que compararon el tratamiento antiangiogénico frente a antirreceptor del factor de crecimiento epidérmico (anti-EGFR) en población RASwt⁵; la combinación de quimioterapia de 1L y anti-EGFR representa el tratamiento de elección en tumores de colon izquierdo, mientras que la combinación con anti-angiogénicos se reserva a los tumores de colon derecho o aquellos portadores de mutaciones de RAS o BRAF.

En lo referente a la elección del tratamiento de 2L en pacientes tras fallo a una 1L basada en oxaliplatino, FOLFIRI-Afli sería la opción de elección; independientemente de si el paciente hubiese recibido tratamiento de 1L solo con quimioterapia (incluyendo rápidos progresores), quimioterapia + BEV o quimioterapia + anti-EGFR; ya que, aunque desconocemos el porcentaje de pacientes que recibieron tratamiento anti-EGFR en 1L en el estudio VELOUR, datos posteriores de RWE confirmaron la eficacia en dicha subpoblación^1,6. En contraposición, el uso de FOLFIRI y BEV quedaría relegado al subgrupo de pacientes tras fallo a quimioterapia basada en oxaliplatino y BEV en 1L y ausencia de progresión en los tres primeros meses del tratamiento.

Finalmente, en pacientes tras fallo a 1L basada en irinotecan, situación cada vez menos frecuente, como se desprende del estudio CALGB 80405, donde el 73% recibieron quimioterapia basada en oxaliplatino en 1L, FOLFOX y BEV sería nuestra opción de tratamiento de 2L de elección. Esta decisión se basaría en los resultados del estudio ECOG 3200⁷, en el que se evidenció el beneficio en SG (12,9 frente a 10,8 meses; HR: 0,75; p = 0.0011) de añadir BEV a quimioterapia 2L con FOLFOX tras progresión a 1L solo con FOLFIRI; y a los resultados del estudio TML3, expuesto previamente, que incluía un 59% de pacientes con quimioterapia de 1L basada en irinotecan y bevacizumab.

La combinación de quimioterapia y antiangiogénicos representa el tratamiento de elección de 2L en CCRm. FOLFIRI-Aflibercept se presenta como una opción eficaz y versátil, por su beneficio significativo en SG, SLP y TRO; y dado que ha demostrado eficacia tras cualquier esquema de quimioterapia basado en oxaliplatino (incluyendo quimioterapia y/o anti-EGFR, BEV o incluso progresión precoz a quimioterapia adyuvante).

1. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, Prenen H, Prausová J, Macarulla T, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol. 2012;30(28):3499-506.
2. Tabernero J, Van Cutsem E, Lakomý R, Prausová J, Ruff P, Van Hazel GA, et al. Aflibercept versus placebo in combination with fluorouracil, leucovorin and irinotecan in the treatment of previously treated metastatic colorectal cancer: prespecified subgroup analyses from the VELOUR trial. Eur J Cancer. 2014;50(2):320-31.
3. Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, Obermannova R, Bodoky G, García-Carbonero R, et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 2015;16(5):499-508.
4. Bennouna J, Sastre J, Arnold D, Österlund P, Greil R, Van Cutsem E, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(1):29-37.
5. Holch JW, Ricard I, Stintzing S, Modest DP, Heinemann V. The relevance of primary tumour location in patients with metastatic colorectal cancer: A meta-analysis of first-line clinical trials. Eur J Cancer. 2017;70:87-98.
6. Vera R, Mata E, González E, Juez I, Alonso V, Iranzo P, et al. Is aflibercept an optimal treatment for wt RAS mCRC patients after progression to first line containing anti-EGFR? Int J Colorectal Dis. 2020;35(4):739-46.
7. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, O'Dwyer PJ, Mitchell EP, Alberts SR, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol. 2007;25(12):1539-44.

MAT-ES-2103274 V1 Octubre 2021