Artritis reumatoide, ¿cuáles son las causas?

Los avances en biología molecular e inmunología están permitiendo conocer con gran detalle el papel de los genes, proteínas y factores ambientales en la etiopatogenia de la artritis reumatoide (AR). Fruto de este conocimiento, se están desarrollando herramientas que permiten hacer diagnósticos y tratamientos más eficientes, que nos hacen pensar que la medicina personalizada y de precisión será pronto una realidad para tratar a los pacientes con AR.

La AR es una enfermedad sistémica de mecanismo autoinmune-inflamatorio que afecta predominantemente a las articulaciones diartrodiales, preferentemente de manos y pies, de forma simétrica, con tendencia a la destrucción y deformidad articular.

Las causas exactas de la AR son desconocidas, pero se cree que constituyen el resultado de una combinación de factores genéticos, ambientales y hormonales.

Aunque la gran mayoría de los casos de AR son esporádicos (no tienen familiares de primer grado que sufren la enfermedad), los genes son los principales factores de riesgo para la AR. Se estima que el componente genético contribuye en un 60% a la susceptibilidad a esta enfermedad. Se han identificado un gran número de genes que pueden aumentar el riesgo de la enfermedad, la gran mayoría de ellos están relacionados con el sistema inmunitario y con la reacción del sistema inmunitario a los factores ambientales.

Genes asociados a la función del linfocito T

Los genes del antígeno leucocitario humano (HLA) del sistema mayor de histocompatibilidad, en especial los de clase II HLA-DRB1, son los que se asocian con mayor predisposición a padecer AR. Este gen codifica para una proteína que se encuentra en la superficie de las células del sistema inmunitario. 
En este lugar, se produce el reconocimiento del péptido entre la célula presentadora del antígeno y el linfocito T. En concreto, los alelos HLA-DRB1*04, el *01 y el *10 son los que más se han asociado con el riesgo de desarrollar AR. Estos tres alelos comparten la codificación de la misma secuencia de péptidos (QKRAA) en la tercera región hipervariable de la cadena b de la molécula HLA, también denominada epítopo compartido o reumatoide. De los tres, el más estudiado es el HLA-DRB1*04, y especialmente los pacientes portadores de este alelo en estado homocigoto presentan una AR clínicamente más severa y con marcadores serológicos positivos (factor reumatoide, antipéptidos cíclicos citrulinados [anti-CCP]). Otros genes asociados con riesgo de enfermedad son: PTPN22 (protein tyrosine phosphatase, non-receptor type); IL-2 (interleucina-2); IL-21 (interleucina 21); IL-2R (receptores de la IL-2); CTLA4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico); CD28 y CD40.

Genes asociados a la función del linfocito B

Los genes asociados a la función del linfocito B son: IL-21; IL-6R (receptor de la interleucina 6); FcR (receptor Fc); C5 (complemento 5); BLK (proto-ongoene BLK) y CCL19/21 (quimoquinas 19/21); PADI4 (peptidyl arginine deiminase, type 4).

Genes asociados a síntesis o actividad de citocinas

Los genes asociados a síntesis o actividad de citocinas son: IL-6R TNFR (receptor del factor de necrosis tumoral) TRAF (factor 4 asociado al receptor de TNF) TNFAIP3 (factor de necrosis tumoral, proteína 3 inducida por alfa) Tyk2/STAT4 (Tirosinquinasa 2/signal transducer and activation of transcription 4).

Otros factores de riesgo para la AR son:

Tabaco

El tabaquismo es un factor de riesgo importante para la AR. Fumar aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad y puede empeorar los síntomas. Se ha demostrado que el tabaquismo aumenta los niveles de factor reumatoide, anticuerpos anti-CCP, por su capacidad para citrulinar proteínas y estimular citocinas proinflamatorias.

Factores hormonales

Las hormonas sexuales femeninas, como el estrógeno y la progesterona, pueden jugar un papel en el desarrollo de la AR. Las mujeres tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad que los hombres, y los síntomas suelen empeorar durante el embarazo y la menopausia.

Virus y bacterias

Algunos estudios han sugerido que una infección viral o bacteriana podría desencadenar la AR en personas con predisposición genética. En particular, los virus que se han relacionado con la AR son principalmente el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus y el Parvovirus B19. Entre las infecciones bacterianas, la ocasionada por Porphyromonas gingivalis, uno de los agentes causales de la periodontitis crónica, es la que está adquiriendo más consistencia como factor de riesgo para padecer AR. Esta bacteria posee la enzima peptidil arginina desaminasa, capaz de citrulinar proteínas, y esto favorece el desarrollo de autoanticuerpos en pacientes con predisposición genética.

Microbiota

Desde los primeros estudios del microbioma humano, se ha observado que los dos géneros, Prevotella y Bacteroides, están inversamente correlacionados, es decir, una gran abundancia de Prevotella copri a menudo se asociaba con una baja abundancia de Bacteroides. Estudios realizados sobre P. copri asocian fuertemente sus supuestas características proinflamatorias con el desarrollo de AR. Existe la hipótesis de que P. copri podría circular desde los intestinos hasta las articulaciones, transportado por macrófagos, durante el curso de la enfermedad.

Obesidad

Varios estudios epidemiológicos han sugerido un mayor riesgo de AR asociado con el sobrepeso y la obesidad, principalmente con el índice de masa corporal y la grasa abdominal

Sal

Estudios preclínicos en modelos animales sugieren que la reducción de sal en la dieta puede reducir el desarrollo de artritis inducida en los ratones.