Resistencia terapéutica en las artropatías inflamatorias: ¿qué lo causa?

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La terapia biológica revolucionó el tratamiento en la artritis reumatoide (AR). Pero hasta un 40% de los pacientes no responden al tratamiento. ¿Podemos predecir la respuesta a los distintos tratamientos? Actualmente no, pero hay estudios en marcha basados en patotipos sinoviales con resultados esperanzadores, que pueden definir subgrupos de pacientes que respondan a terapias concretas.

¿Qué es la resistencia terapéutica?

El desarrollo de tratamientos dirigidos en la AR ha mejorado las opciones terapéuticas para muchos pacientes. No obstante, un porcentaje importante todavía no responde a los tratamientos y es resistente a los fármacos disponibles.

La Liga Europea contra las Enfermedades Reumáticas (EULAR) ha definido la AR difícil de tratar, ya que no existía una definición universalmente aceptada de AR grave, refractaria y/o resistente^1-3.

Se basa en tres criterios: el tratamiento según las guías EULAR y el fracaso ≥2 fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) biológicos/ts (con diferentes mecanismos de acción), tras fracasar el tratamiento con FAME convencionales sintéticos; signos sugestivos de enfermedad activa/progresiva; y percepción problemática por el médico y/o del manejo de la enfermedad⁴.

A pesar del avance en el conocimiento de la AR, no podemos predecir la respuesta al tratamiento. Varios artículos recientes resumen los conocimientos para predecir la respuesta a fármacos biológicos, incluyendo datos clínicos y demográficos e inmunológicos^1,3,5.

El proyecto MATURA (acrónimo inglés de Maximizar la Utilidad Terapéutica en la Artritis Reumatoide) se diseñó para encontrar y desarrollar pruebas que permitieran seleccionar adecuadamente los tratamientos⁶.

Inicialmente, a través de biopsia mínimamente invasiva guiada por ecografía, propone estratificar a través del análisis del tejido sinovial. Han identificado subgrupos transcripcionales en la sinovial vinculados a tres patotipos distintos: fibroblástico pauciinmune, difuso-mieloide rico en macrófagos y linfomieloide con infiltración de linfocitos y células mieloides. Esto sugiere la existencia de vías patogénicas divergentes. Las firmas genéticas sinoviales inflamatorias pro mieloides se correlacionaron con respuesta clínica al tratamiento farmacológico inicial, mientras que los genes de células plasmáticas identificaron un subgrupo de mal pronóstico y daño estructural progresivo⁷.

Posteriormente se analizó una cohorte de artritis precoz (200 pacientes) con caracterización celular y molecular sinovial que identificó marcadores patobiológicos sinoviales asociados al patotipo linfomieloide y a la necesidad de terapia biológica a los 12 meses, en pacientes con enfermedad agresiva y peores resultados radiográficos. Estos patotipos distinguen fenotipos clínicos independientemente de la duración de la enfermedad, que permitirían una estratificación temprana de las terapias biológicas según los subtipos de mal pronóstico al inicio de la enfermedad, apoyando idea de que las terapias biológicas deben iniciarse precozmente en los pacientes con mal pronóstico⁸.

Una fase posterior es el ensayo R4RA, ensayo controlado aleatorizado de fase IV, abierto, multicéntrico, dirigido por biopsia, de 48 semanas de duración (rituximab frente a tocilizumab) en pacientes con AR con respuesta inadecuada al antifactor de necrosis tumoral. El objetivo fue evaluar si los pacientes con bajo número de células B en biopsia sinovial respondían de manera distinta. Este ensayo estratifica a los pacientes según un clasificador molecular vinculado a la respuesta terapéutica. Este estudio representa el primer paso para una mejor comprensión de por qué algunos fármacos funcionan y otros no⁹.

Un paso más, sin datos aún publicados, es el estudio STRAP, un ensayo aleatorizado abierto en fase III, estratificado según las biopsias en pacientes con AR que no responden adecuadamente a los FAME y aleatorizando a etanercept, tocilizumab o rituximab^10,11.

Todavía es pronto para saber qué fármaco utilizar en un paciente concreto. A la espera de resultados del estudio STRAP, los datos del R4-RA han allanado el camino para nuevos estudios como el 3TR (fase de reclutamiento), que intenta averiguar si los biomarcadores del tejido articular pueden predecir la respuesta a los tratamientos¹².

Los avances en la comprensión de la patología molecular del tejido enfermo podrían impulsar el desarrollo de terapias dirigidas a subtipos moleculares diferenciados de la enfermedad. Por lo que el desarrollo de ensayos clínicos innovadores centrados en la patología molecular del paciente podría optimizar la asignación de las terapias dirigidas existentes y aumentar las tasas de respuesta por encima del actual patrón “60-40-20”, y así facilitar el desarrollo de nuevos fármacos y transformar la vía de aprobación clínica y regulatoria¹³.

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Autor

Dr. Miguel Ángel Abad Hernández

Coordinador de Reumatología. Hospital Virgen del Puerto Plasencia. Cáceres.

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Stratification of Biologic Therapies for RA by Pathobiology (STRAP): A randomised, open-labelled biopsy-driven stratification trial in DMARD inadequate responder patients randomised to Etanercept, Tocilizumab or Rituximab. EudraCT number 2014-003529-16, v. 1 EU-CTR. En: EU Clinical Trials Register. European Medicines Agency. Disponible en: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2014-003529-16/results.
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Pitzalis C, Choy EHS, Buch MH. Transforming clinical trials in rheumatology: towards patient-centric precision medicine. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(10):590-9.