Tratamiento de la artritis reumatoide: ¿qué nos depara el futuro?

La artritis reumatoide (AR), después de 20 años de un desarrollo innovador de nuevas formas de tratar de manera más dirigida, ha agotado este camino. Por ello, se hace necesario otra forma innovadora de superar el techo terapéutico, bien con la selección del tratamiento más adecuado para cada paciente, restableciendo la autotolerancia, o bien innovando de nuevo.

El futuro del tratamiento de la artritis reumatoide (AR) no va a ser lo que ha supuesto el inicio del milenio, aunque hay que tener esperanza en lo que depare la tecnología y en fármacos más dirigidos y con menos toxicidades.

El final del siglo XX nos trajo sobre todo el uso extensivo de un fármaco clásico para el tratamiento de la AR, como era el metotrexato, así como la investigación pionera de nuevos fármacos que cubrieron todo lo que fue la primera década del siglo XXI mediante anticuerpos anticitocina, con diferentes dianas.

La segunda década se caracterizó por el desarrollo de las pequeñas moléculas y el bloqueo de la señalización intracelular, pero estas dos formas de acción parecen ser que ya han completado su desarrollo, de modo que se necesitan nuevas vías de abordaje para el tratamiento de la AR.

En este momento, solo tenemos 20 estudios que están reclutando pacientes para el tratamiento de la AR. Un fármaco que creó expectativas por tener buena impresión en estudios preliminares, pero que no ha llegado a los estudios de registro, es mavrilimumab, un anticuerpo contra el factor de crecimiento de las colonias monocito macrófago, centrándose posteriormente la investigación en otras enfermedades como la artritis de células gigantes, etc.

Después de lo que supuso, en cuanto a manifestaciones musculoesqueléticas, el bloqueo de los check-points (puntos de control) en oncología, sobre todo los dirigidos contra PD-1 (Programmed cell death protein-1¹), un receptor inhibitorio crítico en la activación de los linfocitos que previene la continua activación de las células T después de iniciada la respuesta inmune y mantener la tolerancia inmune periférica, ahora se está ensayando para tratar enfermedades inflamatorias².

Peresolimab es un anticuerpo monoclonal humanizado diseñado para estimular PD-1 (lo contrario de lo que se requiere a nivel de oncología), con el objetivo de suprimir la activación de las células T. Tiene el potencial de resetear la respuesta inmune o restaurar la tolerancia inmune. Los resultados han sido satisfactorios, aunque falta por determinar la dosis óptima y la eficacia en estudios de fase III. Dentro de lo que es la seguridad del fármaco, habrá que investigar que no produzca el desarrollo de nuevos cánceres. Un dato curioso es que no modifica los niveles de la proteína C-reactiva³.

Otro estudio interesante lo que hace es comparar la respuesta a rituximab y tocilizumab en pacientes con fallo previo o una terapia antifactor de necrosis tumoral y valoran los resultados obtenidos con las biopsias sinoviales como predictores de respuesta⁴. Vieron que aquellos pacientes con una firma molecular tipo B baja en la sinovial tenían menos tendencia a responder a rituximab que a tocilizumab, mientras que aquellos con una firma de célula B sinovial parecían responder de igual manera a los dos fármacos. Ellos no se acercarían más a la medicina personalizada.

Existen intervenciones que buscan restaurar la tolerancia perdida de diferentes modos, actuando sobre las células CD40 o con células mesenquimales de cordón umbilical.

Hay que pensar que la inteligencia artificial, con todas sus tecnologías asociadas, puede ayudar en el futuro a descubrir pacientes con un potencial de desarrollar una enfermedad inflamatoria, a escoger los fármacos más apropiados e incluso evitar posibles toxicidades. Pero todo esto está por venir, aunque se desarrolla a velocidad de vértigo.