Artritis resistente a la terapia: ¿cómo actuar?

La artritis reumatoide (AR) resistente o refractaria define a un grupo heterogéneo de pacientes que han fracasado a varios o múltiples agentes inductores de remisión, incluidos los agentes biológicos. Actualmente, constituye un problema clínico frecuente. Desde el punto de vista terapéutico, supone un verdadero reto para el clínico que requiere una anamnesis sistemática, buena relación médico-paciente y, a menudo, el concierto de varias disciplinas para tener un enfoque adecuado e integral del problema.

La AR resistente o refractaria a la terapia constituye un escenario clínico que incluye a aquellos pacientes con actividad inflamatoria persistente, a pesar del tratamiento con múltiples fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) sintéticos convencionales y/o agentes biológicos/terapias dirigidas orales¹. Este es un concepto reciente, cuyos límites no están bien definidos, y que está englobado dentro de otro más amplio, denominado AR de difícil control, conocido en inglés por las siglas D2T-RA (difficult-to-treat rheumatoid arthritis)^2-5 (Tabla 1).

Tabla 1. Definición de la EULAR de artritis reumatoide de difícil tratamiento/control*.

Requisitos: para diagnosticar a un paciente de artritis de difícil control, es necesario que se cumplan los tres criterios anteriores.

*Tabla modificada de Nagy et al.⁵.

^a A menos que exista restricción al tratamiento, debido a motivos socioeconómicos.

^b El fallo a dos FAME biológicos/terapias dirigidas puede ser suficiente si existe contraindicación o intolerancia a los FAME convencionales sintéticos.

^c Se define una rápida progresión radiográfica si existe un índice de Sharp van der Heijde modificado ≥5 puntos al año.

AR: artritis reumatoide; CDAI: índice clínico de actividad de la enfermedad; DAS28: índice de actividad de la enfermedad con recuento de 28 articulaciones; EULAR: Liga Europea contra las Enfermedades Reumáticas; FAME: fármaco de acción lenta modulador de la enfermedad; VSG: velocidad de sedimentación globular.

La prevalencia de la AR refractaria/resistente o la D2T-RA oscila entre el 5 y el 20%^4,6-7. En realidad, la D2T-RA engloba al menos dos escenarios bien diferenciados: AR con actividad objetiva persistente, “AR refractaria intrínseca” o “AR resistente propiamente dicha”; y “AR refractaria no inflamatoria”, debida generalmente a daño estructural acumulado, artrosis secundaria u otras patologías asociadas, como fibromialgia o fatiga crónica. Aquí no existe un claro componente inflamatorio, el dolor es nociceptivo o por sensibilización central (Figura 1)^1,4,8-9.

¿Cómo debemos tratar a estos pacientes? Desde un punto de vista práctico, ante una AR multirrefractaria, debemos confirmar que cumple criterios de D2T-RA y que en verdad existe actividad inflamatoria mantenida. Más específicamente, deberíamos considerar los siguientes aspectos: 

•    Asegurar que existe una verdadera inflamación sinovial, y si hay dudas, realizar una técnica de imagen (preferiblemente ultrasonografía). En caso de no evidenciarse inflamación objetiva, no solo no debe escalarse el FAME, sino que deberíamos desintensificarlo.
•    Interrogar al paciente para detectar problemas de adherencia al tratamiento. Este es un aspecto importante que debemos tener siempre presente, ya que existen datos que sugieren que el 30-80% de AR son no adherentes o mantienen una adherencia subóptima.
•    En el caso de fármacos que producen inmunogenicidad (por ejemplo, agentes antifactor de necrosis tumoral alfa), determinar niveles de fármaco en sangre y si existen anticuerpos antifármaco, y cambiar a un agente con distinto mecanismo de acción en caso de confirmarse, iniciando a dosis plenas.
•    Descartar la presencia de comorbilidades (obesidad, cardiovascular, pulmonar, etc.), que pueden interferir/reducir las opciones terapéuticas.
•    Descartar otras entidades reumáticas, como osteoartritis, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica o síndrome depresivo, artritis microcristalinas u otras, que con frecuencia aparecen en estos pacientes, distorsionando la sintomatología y las escalas de valoración.
•    Excluir otros procesos intercurrentes: patologías simuladoras, cuadros paraneoplásicos.
•    Implementar medidas no farmacológicas mediante la modificación del estilo de vida, ejercicio, apoyo psicológico, herramientas educativas y enseñanzas de automanejo. 

Recientemente, la Liga Europea contra las Enfermedades Reumáticas (EULAR) ha proporcionado unas pautas de actuación para el manejo del paciente con AR refractaria intrínseca/D2T-RA, que se resumen en dos principios generales y once recomendaciones específicas10 (Tabla 2), y que vienen a coincidir con lo que nos dice la experiencia anteriormente mencionada.
 

Tabla 2. Aspectos EULAR a considerar para el manejo de la AR de difícil control*.

* Tabla modificada de la referencia Nagy et al.¹⁰.

^a Enfermedades simuladoras relevantes: artritis microcristalinas, polimialgia reumática, artritis psoriásica, espondiloartritis, enfermedad de Still, lupus eritematoso sistémico, síndrome rhupus, vasculitis, RS3PE, artritis reactiva (ej., parvo B19, rubeola, enfermedad de Whipple, infecciones por virus de hepatitis VHB y VHC), síndromes paraneoplásicos, osteoartritis, fibromialgia, otras.

^b Comorbilidades relevantes: infecciones, cáncer, polimialgia reumática, osteoartritis, secuelas de enfermedad destructiva evolucionada (subluxaciones, osteonecrosis, prótesis, etc.).

AR: artritis reumatoide; D2T-RA: AR de difícil control; DE: desviación estándar; EULAR: asociación europea contra el reumatismo; FAME: fármaco modulador de la enfermedad de acción lenta; FAME(b/td): FAME (biológico/terapia dirigida oral); RS3PE: sinovitis seronegativa, simétrica y remitente con “pitting” edema; TNF: factor de necrosis tumoral; tto: tratamiento; US: ultrasonografía/ultrasonidos; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.

En resumen, en pacientes con AR refractaria/multirresistente, debemos confirmar el diagnóstico, objetivar la presencia de actividad inflamatoria persistente y descartar otras entidades reumáticas y/o comorbilidades que puedan distorsionar la realidad, antes de tomar decisiones erróneas, ya que la mayoría de las veces supone cambios frecuentes de tratamientos y no pocas frustraciones, tanto al paciente como al profesional sanitario, además de un importante consumo de recursos económicos y sanitarios.