Control de la Hemoglobina Glicosilada y Complicaciones en la Enfermedad Renal Diabética

La enfermedad renal diabética forma parte de las complicaciones microangiopáticas más severas de la diabetes mellitus, y es en la actualidad la primera causa de enfermedad renal crónica (ERC) avanzada con requerimiento de tratamiento sustitutivo renal.

Las alteraciones del metabolismo óseo mineral relacionadas con la ERC van más allá del hueso, y se consideran un trastorno sistémico, que incluye al sistema cardiovascular y tiene un gran impacto sobre la morbimortalidad de los pacientes con ERC¹. A los factores de riesgo cardiovascular clásicos, como obesidad, dislipemia, diabetes mellitus, hipertensión y tabaquismo, se añade la hiperfosfatemia, con un papel central en la inducción de la calcificación vascular² entre otros factores no tradicionales, como la inflamación y el estrés oxidativo (Figura 1).

Figura 1. Factores de riesgo tradicionales y no tradicionales de morbilidad y mortalidad cardiovascular en la enfermedad renal crónica.
FGF-23: factor de crecimiento fibroblástico 23.

El sevelámero es un quelante de fosfato no absorbible, libre de calcio, que se une al fosfato en el tracto gastrointestinal, disminuyendo su absorción y reduciendo la concentración sérica de mismo³. Está indicado para el tratamiento de la hiperfosfatemia en pacientes con ERC, aunque muchos estudios han demostrado que tiene además efectos pleiotrópicos en estos pacientes, como la reducción del daño endotelial, los niveles de lípidos séricos, las endotoxinas inflamatorias y la hemoglobina glicosilada (HbA_1C)^4-8.

El mecanismo hipoglucemiante potencial del sevelámero se debe a la capacidad de secuestro de ácidos biliares⁹ hasta su entrega al colon rico en células L (Figura 2), lo que al activar al receptor de membrana G-protein-coupled bile acid receptor (TGR5) desencadena la secreción endógena de péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1)¹⁰, por lo que el aumento de la secreción de GLP-1 depende del incremento en la concentración de ácidos biliares en la luz intestinal. El GLP-1 se produce en respuesta a la ingesta de alimentos y se metaboliza rápidamente, para luego inactivarse por la enzima dipeptidil peptidasa (DPP4). Los efectos hipoglucemiantes del GLP-1 están mediados por un aumento de la secreción de insulina, la inhibición de la secreción de glucagón y un efecto supresor del apetito y de la ingesta de alimentos, debido a la estimulación de las fibras nerviosas sensoriales aferentes vagales en la mucosa intestinal y el hígado, proyectándose así hacia el hipotálamo y hacia órganos diana como el páncreas¹¹.

Figura 2. Mecanismo hipoglucemiante propuesto para el sevelámero.
GLP-1: péptido similar al glucagón tipo 1.

Bajo este sustrato fisiológico teórico, el sevelámero ha demostrado reducir la HbA_1c^9,12-16 sin afectar a la glucosa plasmática en ayunas, lo que indica que las reducciones en la glucosa plasmática postprandial pueden contribuir de manera importante a la mejora observada en el control glucémico general. Esto podría ser compatible con una mayor secreción posprandial de GLP-1 provocada por el sevelámero.

Otro efecto beneficioso del sevelámero es la reducción de los niveles de biomarcadores inflamatorios, como la proteína C-reactiva, la interleucina-6, el factor de necrosis tumoral alfa^17-19 y los niveles de endotoxinas^20-23. Los resultados de varios estudios han demostrado que estos marcadores están asociados con la severidad de la ERC^24,25. Existen tres mecanismos por los cuales el sevelámero ejerce esta acción:

• A través de sus propiedades de unión a ácidos biliares, reduce la absorción gastrointestinal de factores que están involucrados en la inflamación sistémica.
• Indirectamente, estabilizando y reduciendo las placas ateroscleróticas²⁶.
• Mediante su impacto en la homeostasis intestinal y la absorción de los productos finales de glicación avanzada (AGE) de la dieta^14,27. Este efecto se debe a la unión de los AGE en el contenido intestinal y la eliminación de estos, en lugar del efecto sobre los ácidos biliares y la absorción de fosfato.

La formación de AGE es parte del metabolismo normal, pero si se forman niveles más altos de AGE en los tejidos y en la circulación, promueven el estrés oxidativo y la inflamación^28,29.
Por todo lo expuesto, podemos afirmar que el tratamiento para la hiperfosfatemia con sevelámero va a tener un beneficio añadido en la disminución de la HbA_1c a través del aumento postprandial de GLP-1, además de la reducción de marcadores inflamatorios y la absorción de los productos de glicación avanzada, lo que en conjunto puede mejorar el perfil cardiovascular de los pacientes con ERC.