Alteraciones en el metabolismo óseo mineral en la enfermedad renal crónica. Fisiopatología de los nuevos marcadores: FGF 23 y klotho

La principal causa de mortalidad en la enfermedad renal crónica (ERC) es la cardiovascular (CV) con un aumento del riesgo cardiovascular (RCV) 20 veces mayor que en la población general¹.

La inflamación y las alteraciones en el metabolismo óseo-mineral también son factores que conllevan un aumento del riesgo cardiovascular en la ERC.

Los trastornos del metabolismo óseo-mineral en la ERC son secundarios a la pérdida paulatina del número de nefronas funcionantes y, por consiguiente, de filtrado glomerular.

Los marcadores más novedosos en el metabolismo óseo mineral: FGF 23 (Fibroblast Growth Factor) y klotho están implicados en el RCV que muchas veces es independiente de la enfermedad renal².

Es una proteína secretada por los osteoblastos ante una sobrecarga crónica de fósforo (P). Es considerada como la principal hormona fosfatúrica y contrarreguladora de la vitamina D (inhibe la 1ª hidroxilasa).

La elevación del FGF 23 se evidencia precozmente, con filtrados glomerulares de 70-75 mL/min en respuesta a una retención de fósforo.

El FGF 23 es considerado como uno de los biomarcadores más tempranos de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral asociadas a la ERC³.

Su acción biológica depende del gen klotho, que actúa como su correceptor⁴. Klotho disminuye de forma progresiva con el descenso de la función renal, ocasionando una resistencia a la acción del FGF 23.

Sus acciones son las siguientes (Figura 1):

• Disminuye la reabsorción tubular de P en la zona del túbulo proximal e incrementa su excreción renal ante una sobrecarga crónica de fósforo².

• Disminuye la 1,25 dihidroxivitamina D (inhibe la α1-hidroxilasa renal y activa la 24-hidroxilasa que metaboliza el calcidiol y el calcitriol) y, por tanto, compromete la activación endocrina calciotrópica y la activación autocrina del VDRD, complicando la morbimortalidad del paciente renal; sin olvidar que la vitamina D es el principal inductor de la síntesis renal de klotho².

• Tiene un efecto inhibitorio directo sobre la hormona paratiroidea (PTH). En la ERC, se produce una resistencia de la PTH al efecto supresor del FGF 23, por disminución de la expresión de klotho y del receptor FGF 23 en la glándula paratiroidea⁵.

• El FGF 23 activa la vía de la calcineurina y provoca hipertrofia ventricular izquierda de forma independiente de klotho⁵.

La elevación del FGF 23, la reducción del calcitriol y el aumento de la PTH ocurren previamente al incremento de los valores de fósforo sérico, manteniéndose normal su concentración por el esfuerzo fosfatúrico derivado de la acción del FGF 23 y la PTH. Sin embargo, con la evolución de la ERC, la reducción de la capacidad de excreción renal de fósforo disminuirá hasta un nivel crítico, a partir del cual aparecerá la hiperfosfatemia.

Clásicamente, ha sido la asociación de la hiperfosfatemia con el desarrollo de calcificaciones vasculares, la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y el aumento de la morbimortalidad cardiovascular, lo que había sustentado la implicación de los trastornos del metabolismo óseo-mineral de la ERC en el espectro cardiovascular. Sin embargo, esta relación va más allá de los desajustes en los valores de fósforo, pues también están implicadas las alteraciones en sus factores reguladores.

El paciente con ERC en estadios finales puede llegar a presentar valores de FGF 23 de hasta 100 veces su valor normal⁷; además, los altos niveles de FGF 23 predicen la progresión de ERC, como se ha ratificado en numerosos estudios⁸.

Son crecientes los estudios que muestran la asociación entre el FGF 23 y la morbimortalidad cardiovascular, ya que se relaciona con la presencia de disfunción y calcificación vascular y la aparición de hipertrofia ventricular izquierda, así como mortalidad independiente de la fosfatemia (Figura 2)⁹. Estas alteraciones son precoces y sus efectos hacen que el tratamiento temprano sea fundamental para minimizar sus efectos.

En resumen, aunque el FGF 23 ejerce un papel protector en los estadios iniciales de la ERC, por la respuesta adaptativa a la sobrecarga de fosfato, hay evidencias que indican un efecto tóxico del FGF 23 sobre diversos órganos y sistemas.

1. Quarles LD. Role of FGF23 in vitamin D and phosphate metabolism: Implications in chronic kidney disease. Exp Cell Res. 2012;318:1040-8.

2. Salanova L, Sánchez C, Sánchez Tomero JA, Aguilera A, Ortega E. Enfermedad óseo mineral relacionada con la enfermedad renal crónica: Klotho y FGF23; implicaciones cardiovasculares. Nefrología. 2016;36:354-67.

3. Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y, Muto T, Hino R, Takeuchi Y, et al. FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res. 200;19:429-35.

4. De Borst MH, Vervloet MG, Wee PM, Navis G. Cross talk between the renin-angiotensin-aldosterone system and vitamin D-FGF-23-klotho in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1603-9.

5. Faul C, Amaral AP, Oskouei B, Hu MH, Sloan A, Isakova T, et al. FGF23 induces left ventricular hipertrophy. J Clin Invest. 2011:121:4393-408.

6. Lorenzo V, Martin de Francisco AL, Torregrosa V. Alteraciones del metabolismo mineral en la enfermedad renal crónica. [Internet]. Lorenzo V, López Gómez JM, eds. En: Nefrología al Día. Sociedad Española de Nefrología. [actualizado 4 Ene 2019]. Disponible en: http://www.revistanefrologia.com/es-monografias-nefrologia-dia-articulo-alteraciones-del-metabolismo-mineral-enfermedad-renal-cronica-40.

7. Larsson T, Nisbeth U, Ljunggren O, Jüppener H, Jonsson KB. Circulating concentration of FGF-23 increases as renal function declines in patients with chronic kidney disease, but does not change in response to variation in phosphate intake in healthy volunteers. Kidney Int. 2003;64:2272-9.

8. Fliser D, Kollerits B, Neyer U, Ankerst DP, Lhotta K, Lingenhel A, et al. Fibroblast growth factor 23 (FGF23) predicts progression of chronic kidney disease: The Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) Study. J Am Soc Nephrol. 2007;18:2600-8.

9. Navarro González J. Alteraciones en el metabolismo óseo-mineral (CKD-MBD) en ERC. Fisiopatología y papel de los nuevos biomarcadores: Klotho y FGF 23. [curso on line]. En: Actualización en el manejo de las alteraciones del metabolismo óseo-mineral en la ERC. Mod. 1.1. Prediálisis. Disponible en: http://www.cursoactualizacionerc.es/informacion.php

10. Ben-Dov IZ, Galitzer H, Lavi-Moshayoff V, Goetz R, Kuro-o M, Mohammadi M, et al. The parathyroid is a target organ for FGF23 in rats. J Clin Invest. 2007;117:4003-8.

11. Segawa H, Yamanaka S, Ohno Y, Onitsuka A, Shiozawa K, Aranami F, et al. Correlation between hyperphosphatemia and type II Na-Pi cotransporter activity in klotho mice. Am J Physiol Renal Physiol. 2007;292:F769-79.

12. Hu MC, Kuro-o M, Moe OW. The emerging role of Klotho in clinical nephrology. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:2650-7.

13. Ikushima M, Rakugi H, Ishikawa K, Maekawa Y, Yamamoto K, Ohta J, et al. Anti-apoptopic and antisenescense effects of Klotho on vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 2006;339:827-32.

14. Koiwa F, Kazama JJ, Tokumoto A, Onoda N, Kato H, Okada T, et al. Sevelamer hydrochloride and calcium bicarbonate reduce serum fibroblast growth factor 23 levels in dialysis patients. Ther Apher Dial. 2005;9:336-9.

MAT-ES-2004194 V1 – Noviembre 2020