Efectos pleiotrópicos de sevelámero

Hay múltiples estudios que reflejan menor mortalidad en pacientes incidentes en hemodiálisis de los captores no cálcicos frente a los cálcicos^1,2. Hay una progresión más lenta de las calcificaciones en las arterias coronarias (CAC) en pacientes en hemodiálisis tratados con sevelámero en comparación con los quelantes cálcicos^1-4, aunque los resultados no son uniformes⁵. Maizel et al. mostraron, en el análisis de regresión múltiple, que el sevelámero mejoró primariamente la rigidez aórtica y la disfunción diastólica y secundariamente impidió el desarrollo de la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) en ratones con enfermedad renal crónica (ERC)⁶.

Chue et al., por el contrario, no pudieron establecer que el sevelámero mejorara la masa del ventrículo izquierdo (VI), la función del VI o la rigidez arterial en estadio 3 de la ERC no diabética⁷.

Limori et al. valoraron los efectos del sevelámero sobre la mortalidad, el perfil lipídico y la rigidez arterial en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio 5D (Figura 1) y concluyeron que la menor mortalidad en pacientes con sevelámero se podría explicar, por una parte, por una mejora en la dislipemia y por la rigidez arterial⁸.

Dentro de sus acciones pleiotrópicas, se describen:

1.    Efectos sobre el perfil lipídico: es sobradamente conocido que el sevelámero se une a los ácidos biliares cargados negativamente, disminuyendo el colesterol LDL tanto en pacientes en hemodiálisis (HD)⁸ como en diálisis peritoneal (DP)⁹. Pueden reducir el colesterol total en un 20% y el colesterol LDL en un 25-36%.

2.    Disminución de toxinas urémicas: la flora intestinal anómala en la ERC metaboliza los aminoácidos aromáticos, originando los fenoles e indoles que se absorben en la sangre. Uno de estos fenoles es el p-Cresol, que se asocia a la progresión del daño renal y del daño vascular en el paciente renal¹⁰. Se han descrito estudios que demuestran la capacidad captora para los indoles (10-15%) y p-Cresol (40-50%) dependiendo del pH intestinal¹¹. Aunque otros estudios no han demostrado la redcción de estas moléculas en roedores con ERC¹².

En un estudio observacional y transversal en pacientes en DP, se observaron niveles de p-Cresol más bajos en los pacientes tratados con sevelámero¹³.

3.    Sevelámero y endotoxinas (ET): la ET es un componente glicolipídico de la pared celular de bacterias gramnegativas que supone un estímulo para la liberación de citoquinas (CQ) proinflamatorias: IL1, IL6 y factor de necrosis tumoral (TNF). Estas ET están más elevadas en pacientes en HD y se asocian a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, hospitalización y muerte. Además, la albúmina se ha asociado a propiedades antiinflamatorias, se une a la ET y reduce la expresión de marcadores proinflamatorios. Como posible fuente de ET en ERC 5 figuran: la traslocación bacteriana en el tracto gastrointestinal (la barrera gastrointestinal está comprometida por el estrés oxidativo), el compromiso circulatorio, la hipoxia de pared intestinal, la motilidad reducida y el sobrecrecimiento bacteriano. En algunos estudios observacionales, se ha puesto de manifiesto que pacientes en HD con sevelámero presentan niveles más bajos de ET con la consecuente menor cifra de CQ proinflamatorias, de proteína C reactiva (PCR) y un aumento de la albúmina sérica. In vitro, se ha objetivado que la unión del sevelámero a las ET es dosis dependiente.

Varios estudios han demostrado que el tratamiento con sevelámero está asociado a una disminución en ET, CD14 soluble y marcadores proinflamatorios como PCR e IL6¹⁴.

4.    Efectos sobre los productos de glicosilación: los productos finales de la glicosilación avanzada (AGE) son moléculas altamente inflamatorias, oxidantes y aterogénicas, formadas por la oxidación de carbohidratos, lípidos y aminoácidos.

El sevelámero disminuye los valores séricos e intracelulares de AGE en pacientes con ERC en estadio 3-4 con nefropatía diabética¹⁵ y en diabéticos en diálisis¹⁶.

Yubero-Serrano, en su estudio, demuestra una disminución de: los AGE, de metilglioxal (MG), carboximetil-lisina (CML) séricos e intracelulares; y también de las moléculas prooxidantes como 8-isoprostano (8-iso), receptores de TNF 1 (TNFR1) y los receptores de AGE (RAGE). Aumentan los niveles de adiponectina, de deacetilasa NAD dependiente de sirtuina 1 (SIRT1), del receptor de AGE tipo 1 (AGER 1), del receptor de estrógeno (RE) alfa y del factor nuclear derivado de eritrocito 2 (Nrf2). Aunque no disminuyen los niveles de hemoglobina (Hb) glicada ni del índice de microalbuminuria/creatinina (MAU/Cr), en el análisis por subgrupos, sí disminuye la Hb glicada en mujeres, y también lo hace el índice MAU/Cr en menores de 65 años no caucásicos¹⁵.

5.    Acciones sobre la inflamación: Chennasamudram objetivó en pacientes en DP con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) una disminución de los niveles de endotoxina 1, del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (IAP 1), de la PCR y de IL6, y mejoró el perfil lipídico en los pacientes que tomaban acetato de sevelámero en comparación a los que tomaban carbonato de calcio¹⁷.

Navarro et al. demostró, en pacientes en HD que estaban en tratamiento con sevelámero, la disminución de la PCR, IL6, niveles de endotoxinas y CD14 frente a los captores cálcicos¹⁸.

6.   Efectos sobre el estrés oxidativo: la disminución del colesterol LDL oxidado, la ET, los AGE y el p-Cresol disminuiría la oxidación. En pacientes con ERC en estadio 2-4, disminuye el 8-iso¹⁹. En hemodiálisis, se ha objetivado la disminución de radicales de peróxido de hidrógeno²⁰ y la disminución de especies de oxígeno (O₂) reactivas²¹.

7.    Efectos sobre la disfunción endotelial (mejoría de la vasodilatación mediada por el flujo vascular). Influye a través de dos vías:

• Efectos sobre la fetuina A. La fetuina A es una glicoproteína que disminuye en inflamación sistémica. Disminuye la calcificación de tejidos blandos y estimula la función vasomotora del endotelio. Está disminuida en pacientes con ERC y se correlaciona de forma negativa con la PCR. Caglar et al. objetivaron un aumento en los niveles de fetuina A en los pacientes con ERC en estadio 4 tratados con sevelámero, en contraposición con los tratados con carbonato cálcico. Asimismo, los niveles de fetuina A se relacionaron con una dilatación mediada por el flujo²².
• Al disminuir los niveles séricos de FGF23 por su actividad captora del fósforo. También se ha postulado que el FGF23 se correlaciona con la dimetil arginina asimétrica (ADMA), que es un inhibidor endógeno de la enzima óxido nítrico sintetasa, vía por la que podría ocasionar una disfunción vascular en el paciente renal²³.

8.    Efectos sobre el ácido úrico (AU): el AU es una molécula que indica estrés oxidativo y daño endotelial en los pacientes con ERC. Hay controversias de si el sevelámero disminuye sus niveles en HD²⁴, en DP²⁵ o no lo hace²⁶.

9.    Efectos sobre la anemia: Ikee et al. encontraron, en pacientes en hemodiálisis en el estudio multivariante, que la dosis de sevelámero y la tasa de saturación de transferrina son factores independientes relacionados con el índice de resistencia al agente estimulante de la eritropoyesis (Erythropoiesis-Stimulating Agent, ESA)²⁷.

10.  Densidad mineral ósea: en varios estudios existe, en pacientes en hemodiálisis, un aumento de la tasa de formación de hueso, de mineralización y de hueso trabecular en pacientes tratados con sevelámero²⁸.

No hay que olvidar la disminución de los niveles de vitaminas liposolubles A, D y K, y el efecto sobre la absorción del ácido fólico y las vitaminas C, B₆ y B₁₂²⁹. No obstante, no se han objetivado cambios en los niveles de calcidiol³⁰.

Así, en las recientes controversias sobre las guías KDIGO, se puso de manifiesto la preocupación de la sobrecarga de calcio (asociado a los quelantes cálcicos) como factor de riesgo para la progresión de la calcificación vascular en la ERC^31,32, con lo que habría que individualizar la elección del quelante de fósforo (QP) según la patología del paciente.

8-iso: 8-isoprostano. ADMA: dimetilarginina asimétrica. AGER 1: receptor de los compuestos de glicosilación avanzada (AGE) tipo 1. CAC: arterias coronarias. ET: endotoxina. IAP 1: inhibidor del activador del plasminógeno 1. Nrf2: factor nuclear derivado de eritrocito 2. RAGE: receptores de AGE. REa: receptor de estrógeno alfa. SIRT1: deacetilasa NAD dependiente de sirtuina 1. TNFR 1: receptor del factor de necrosis tumoral 1 (TNF1).

1. Jamal SA, Vandermeer B, Raggi P, Mendelssohn DC, Chatterley T, Dorgan M, et al. Effect of calcium-based versus non-calciumbased phosphate binders on mortality in patients with chronic kidney disease: an updated systematic review and metaanalysis. Lancet. 2013;382:1268-77.
    
2. Di Iorio B, Molony D, Bell C, Cucciniello E, Bellizzi V, Russo D, et al. Sevelamer versus calcium carbonate in incident hemodialysis patients: results of an open-label 24-month randomized clinical trial. Am J Kidney Dis. 2013;62:771-8.
    
3. Raggi P, Bellasi A, Gamboa C, Ferramosca E, Ratti C, Block GA, et al. All cause mortality in hemodialysis patients whith heart valve calcification. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:1990-5.
    
4. Spiegel DM, Farmer B. Long term effects of magnesium carbonate on coronary artery calcification and bone mineral desnsity in hemodialsysis oatients: a pilot study. Hemodial Int. 2009;13:453-9.
    
5. Jean G, Lataillade D, Genet L, Legrand E, Kuentz F, Moreau-Gaudry X, et al. Calcium carbonate but not sevelamer is associated with better outcomes in hemodialysis patients: Results from the French ARNOS study. Hemodial Int. 2011;15:485-92.
    
6. Maizel J, Six I, Dupont S, Secq E, Dehedin B, Barreto FC, et al. Effects of sevelamer treatment on cardiovascular abnormalities in mice with chronic renal failure. Kidney Int. 2013;84:491-500.
    
7. Chue CD, Townend JN, Moody WE, Zehnder D, Wall NA, Harper L, et al. Cardiovascular effects of sevelamer in stage 3 CKD. J Am Soc Nephrol. 2013;24:842-52.
    
8. Iimori S, Mori Y, Akita W, Takada S, Kuyama T, Ohnishi T, et al. Effects of sevelamer hydrochloride on mortality, lipid abnormality and arterial stiffness in hemodialyzed patients: a propensity-matched observational study. Clin Exp Nephrol. 2012;16:930-7.
    
9. Suñer M, Guerrero A, Montes R, Rivera M, Ruiz A, Martínez-García M, et al. Treatment of hyperphosphatemia with sevelamer in patients with chronic renal failure. Nefrologia. 2004;24:142-8.
    
10. Meijers BK, Evenepoel P. The gut-kidney axis: indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate and CKD progression. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:759-61.
     
11. Evenepoel P, Meijers BKI, Bammens BR, Verbeke K. Uremic toxins originating from colonic microbial metabolism. Kidney Int Suppl. 2009;76:S12-9.
     
12. Phan O, Ivanovski O, Nguyen-Khoa T, Mothu N, Angulo J, Westenfeld R, et al. Sevelamer prevents uremia-enhanced atherosclerosis progression in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation. 2005;112:2875-82.
     
13. Guida B, Cataldi M, Riccio E, Grumetto L, Pota A, Borrelli S, et al. Plasma p-cresol lowering effect of sevelamer in peritoneal dialysis patients: Evidence from a cross-sectional observational study. PLoS One. 2013;8:e73558.
     
14. Kubotera N, Prokopienko AJ, Garba AO, Pai AB. Endotoxin binding by sevelamer: potential impact on nutritional status. Int J Nephrol. 2013;2013:954956.
     
15. Yubero-Serrano E, Wooodward M, Poretsky L, Vlassara H, Striker GE; AGE-less Study Group. Effects of sevelamer carbonate on advanced glycation end products and antioxidant/pro-oxidant status in patients with diabetic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:759-66.
     
16. Vlassara H, Cai W, Chen X, Serrano E, Shobha M, Uribarri J, et al. Managing chronic inflammation in the aging diabetic patient with CKD by diet or sevelamer carbonate: a modern paradigm shift. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012;67:1410-6.
     
17. Chennasamudram SP, Noor T, Vasylyeva TL. Comparison of sevelamer and calcium carbonate on endothelial function and inflammation in patients on peritoneal dialysis. J Ren Care. 2013;39:82-9.
     
18. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes M, Donate-Correa J, Cazaña-Pérez V, García-Pérez J. Effect of phosphate binders on serum inflammatory profile, soluble CD14, and endotoxin levels in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:2272-9.
     
19. Vlasara H, Uribarri J, Cai W, Goodman S, Pyzik R, Post J, Grosjean F, et al. Effects of sevelamer on HbA1c, inflammation and advanced glycation end products in diabetic kidney disease. ClinJ AM Soc Nephrol. 2012;7:934-42.
     
20. Del Vecchio L, Locatteli F, Carini M. What we know about oxidative stress in patients with chronic kidney disease on dyalisis-clinical effectos, potential treatment and prevention. Semin Dial. 2011;24:56-64.
     
21. Peres AT, Dalboni MA, Canziani ME, Manfredi SR, Carvalho JT, Batista MC, et al. Effect on phosphate binders on oxidative stress and inflammation markers in hemodialysis patients. Hemodial Int. 2009;13:271-7.
     
22. Caglar K, Yilmaz MI, Saglam M, Cakir E, Acikel C, Eyileten T, et al. Short-term treatment with sevelamer increases serum fetuin-a concentration and improves endothelial dysfunction in chronic kidney disease stage 4 patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:61-8.
     
23. Yilmaz MI, Sonmez A, Saglam M, Yaman H, Kilic S, Demirkaya E, et al. FGF-23 and vascular dysfunction in patients with stage 3 and 4 chronic kidney disease. Kidney Int. 2010;78:679-85.
     
24. Ohno I, Yamaguchi Y, Saikawa H, Uetake D, Hikita M, Okabe H, et al. Sevelamer decreases serum uric acid concentration through adsorption of uric acid in maintenance hemodialysis patients. Intern Med. 2012;48:415-20.
     
25. Evenepoel P, Selgas R, Caputo F, Foggensteiner L, Heaf J, Ortiz A, et al. Efficacy and safety of sevelamer hydrochloride and calcium acetate in patients on peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:278-85.
     
26. Brandenburg V, Schlieper G, Heussen N, Holzmann S, Busch B, Evenepoel P, et al. Serological cardiovascular and mortality risk predictors in dialysis patients receiving sevelamer: a prospective study. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:2672-9.
     
27. Ikee R, Tsunoda M, Sasaki N, Sato N, Hashimoto N. Potential influence of sevelamer hydrochloride on responsiveness to erythropoiesis-stimulating agents in haemodialysis patients. Nephrology (Carlton). 2012;17:225-9.
     
28. Brandenburg V, Jahnen-Dechent W, Ketteler M. Sevelamer and bone-vascular axis in chronic kidney disease: bone turnover, inflammation, and calcification regulation. Kidney Int Suppl. 2009;76:26-33.
     
29. Takagi K, Masuda K, Yamazaki M, Kiyohara C, Itoh S, Wasaki M, Inoue H. Metal ion and vitamin adsorption profiles of phosphate binder ion-exange resins. Clin Nephrol. 2010;73:30-5.
     
30. Ferreira A, Frazao JM, Monier-Faugere MC, Gil C, Galvao J, Oliveira C, et al. Effects of sevelamer hydrochloride and calcium carbonate on renal osteodystrophy in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2008;19:405-12.
     
31. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention ant treatment of chronic kidney disease-Mineral and bone disorder. Kidney Int Suppl. 2009:S1-130.
     
32. Ketteler M, Elder GJ, Evenepoel P, Ix JH, Jamal SA, Lafage-Proust MH, et al. Revisiting KDIGO clinical practice guideline on chronic kidney disease-mineral and bone disorder: A commentary from a kidney disease: Improving global outcomes controversies conference. Kidney Int. 2015;87:502-28.

MAT-ES-2004193 Mar 2021