La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) ejerce su acción principal a nivel de los hepatocitos, donde es sintetizada, inhibiendo la reincorporación del receptor de lipoproteína de baja densidad (rLDL) a la superficie celular y, por tanto, influyendo sobremanera en los niveles del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad  (cLDL). Además, la PCSK9 es una proteína circulante y es expresada en otros tejidos, donde tiene potenciales efectos sobre la propia pared arterial, el intestino, el páncreas, los riñones y el cerebro¹.

En la tabla 1 se resumen los principales efectos de la proteína PCSK9. Alirocumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra PCSK9, ha demostrado de forma consistente evitar eventos cardiovasculares coronarios, arteriales periféricos y cerebrovasculares cuando se administra a pacientes hipercolesterolémicos de alto riesgo tras un síndrome coronario agudo². Es indudable que el beneficio cardiovascular está relacionado con la reducción intensa de los niveles del cLDL, la partícula lipoproteica causal en la génesis de la arteroesclerosis.

Además, alirocumab tiene efectos directos o indirectos sobre otras partículas lipoproteicas o bio marcadores que tradicionalmente se han asociado con beneficio en términos clínicos, los cuales se muestran a continuación.

La activación plaquetaria está estrechamente vinculada con la formación del trombo y el desarrollo del síndrome coronario agudo. En estudios in vitro se ha podido observar que la adición de PCSK9 a un plasma rico en plaquetas es capaz de elevar de forma muy significativa la agregación plaquetaria en respuesta a dosis bajas de adrenalina³. Más recientemente, se ha podido demostrar que alirocumab es capaz de reducir de forma significativa la actividad agregante de plaquetas in vivo cuando se agrega a pacientes hipercolesterolémicos que vienen siendo tratados con estatinas y aspirina, lo que pudiera contribuir a la reducción de eventos cardiovasculares del fármaco⁴.

En pacientes coronarios estables demostrado por angiografía se ha descrito que los niveles de fibrinógeno y PCSK9 circulantes estaban positivamente asociados⁵, lo que hizo pensar en alguna influencia en sus niveles con los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (iPCSK9). Sin embargo, el tratamiento con iPCSK9 no fue seguido de reducción de los niveles de fibrinógeno ni de dímero-D⁶.

La inflamación sistémica, al igual que la que se genera en la placa de ateroma y contribuye a la vulnerabilidad de la placa, está asociada con un mayor riesgo cardiovascular. Existen varios estudios, recopilados recientemente, en los que se muestra que la PCSK9 está asociada en estudios epidemiológicos con los leucocitos y la proteína C-reactiva ultrasensible (PCRus), así como con el propio estímulo de PCSK9 sobre el grado de inflamación de la placa de ateroma, en modelos animales⁷. Pese a ello, no existen datos de que alirocumab u otros iPCSK9 como evolocumab o bococizumab posean propiedades antiinflamatorias. Un buen ejemplo de ello es el efecto sobre la PCRus.

La proteína C-reactiva, medida por métodos sensibles que permiten cuantificarla a niveles bajos, < 3 mg/l (PCRus), ha demostrado identificar a pacientes con mayor riesgo vascular independientemente de los niveles de cLDL. La hipótesis subyacente es que los pacientes con PCRus elevada expresan la inflamación de bajo grado que sucede en las placas de ateroma y señalan a sujetos de mayor riesgo. Además, desde el estudio JUPITER, efectuado en sujetos aparentemente sanos pero con niveles elevados de PCRus, la rosuvastatina redujo significativamente la incidencia de episodios cardiovasculares mayores⁸, lo que sugiere que un mecanismo adicional al de la reducción del cLDL podría jugar un papel en la prevención cardiovascular. Más recientemente, en el ensayo CANTOS, en el que se administró un anticuerpo monoclonal contra la interleucina 1ß (IL-1ß) (canakinumab) en más de 10.000 pacientes de alto riesgo cardiovascular por haber sufrido un síndrome coronario agudo y tener una PCRus elevada (> 2 mg/l), se mostró que este fármaco redujo la incidencia de eventos cardiovasculares independientemente de los niveles de cLDL⁹. Otros fármacos que reducen la inflamación, como el metotrexato, son incapaces de reducir los niveles de IL-1ß y la PCRus, y no han mostrado reducir eventos cardiovasculares en un ensayo frente a placebo¹⁰. En conjunto, estas evidencias permiten admitir que la reducción del componente inflamatorio que acompaña a los pacientes de alto riesgo vascular puede suponer un beneficio añadido a la reducción del cLDL.

Alirocumab produce una marcada reducción del 62%¹¹ cLDL y, consecuentemente, de eventos cardiovasculares mayores, sin apenas modificar los niveles de PCRus¹². Esta ausencia de efecto sobre la PCRus es común a los iPCSK9 como clase terapéutica. Los resultados del estudio EQUATOR, ensayo doble ciego y aleatorizado de fase II, mostraron a las 24 semanas que el tratamiento no modificó significativamente los niveles de la PCRus ni de las citocinas proinflamatorias como la interleucina 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral ɑ en pacientes de alto riesgo por presentar cardiopatía coronaria establecida¹³.

Ello permite especular con que el mecanismo de acción de alirocumab es periférico, en el sentido que bloquea las moléculas PCSK9 circulantes, sin tener efectos sobre las propias células hepáticas, el lugar donde se genera la síntesis de la proteína C-reactiva como reactante de fase aguda. Alirocumab también afecta al crecimiento de la placa e impide la acumulación de colesterol en ella, al menos teóricamente. Este efecto debería reducir el bajo grado de inflamación que acompaña a las placas vulnerables, caracterizadas por un mayor componente inflamatorio.

Por su mecanismo de acción, alirocumab tiene un efecto modesto sobre otras partículas lipoproteicas más allá de las LDL o de la lipoproteína (a) [Lp(a)]. En un ensayo de fase III frente a placebo en más de 2.300 pacientes de alto riesgo vascular, alirocumab produjo cambios del –17% en los niveles de triglicéridos y del +4,6% en los del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) respecto a placebo¹⁴, lo que claramente contrasta con los –61, –51 y –54% del cLDL, colesterol no HDL y apolipoproteína B, respectivamente.

Algunos subgrupos de pacientes de alto o muy alto riesgo suelen mostrar una dislipemia mixta, caracterizada por elevación del cLDL y los triglicéridos, y descensos más o menos acusados del cHDL; nos referimos en concreto a la dislipemia diabética.

En el ensayo ODYSSEY-DM-DYSLIPIDEMIA se comparó la eficacia y la seguridad de 75 mg de alirocumab (con la posibilidad de escalar a la dosis de 150 mg) cada 14 días en pacientes con diabetes tipo 2, dislipemia mixta y tratados con máximas dosis toleradas de estatinas que no habían alcanzado objetivos terapéuticos. Los pacientes fueron segregados en el grupo de placebo en aquellos tratados con cuidados generales (sin otros hipolipemiantes), ezetimiba, fenofibrato, ácidos grasos omega-3 o ácido nicotínico. Como cabía esperar debido a su mecanismo de acción, en el grupo de alirocumab se redujeron las partículas aterogénicas, como colesterol no HDL (–32,5%), cLDL (–43%), apolipoproteína B (–32%) y partículas de LDL (–33%) en comparación con el resto de grupos comparadores. Es interesante resaltar que en un 63% de los sujetos tratados con alirocumab no se precisó titular la dosis de 75 a 150 mg. Alirocumab no tuvo efectos significativos sobre los niveles de la hemoglobina glucosilada¹⁵.

Alirocumab a la dosis de 150 mg cada 14 días durante 24 semanas ha mostrado ser efectivo en reducir el cLDL (–62 vs. –60%) y el colesterol no HDL (–49 vs. –42%) en pacientes con diabetes tipo 2, tanto si padecen hiperlipemia mixta como si no. La reducción de triglicéridos fue de –17 versus –11,2% y el aumento del cHDL fue de +4 versus 1%, ambos no significativos¹⁶.

Finalmente, en un análisis conjunto de 10 ensayos en fase III con alirocumab se analizó el papel de la concentración de triglicéridos en la consecución de objetivos y, muy especialmente en el del colesterol no HDL. Los sujetos fueron separados en cuartilos según sus niveles de triglicéridos séricos. Si bien el colesterol no HDL descendió de forma significativa en todos los sujetos, independientemente de los niveles de triglicéridos, aquellos en los cuartilos superiores tuvieron menor probabilidad de alcanzar dicho objetivo, lo que llevó a los autores a concluir en la necesidad de nuevos tratamientos dirigidos a las vías que regulan los triglicéridos¹⁷.

La Lp(a) es una lipoproteína compuesta por la unión de una apolipoproteína B con una molécula de apolipoproteínas a [apo (a)]. La distribución en la población de la Lp(a) es heterogénea y clásicamente sesgada hacia valores bajos, lo cual se debe a las distintas isoformas de apo (a); cuanto más larga es (repeticiones de Kringle IV), menor es la concentración circulante.

Desde hace años se sabe que la Lp(a) es un factor de riesgo adicional para la arterioesclerosis y la estenosis aórtica calcificada, más allá del cLDL. También se sabe que ni la dieta ni la mayoría de fármacos utilizados como hipolipemiantes conducen a una reducción de la Lp(a), a excepción de los iPCSK9; más bien al contrario, las estatinas tienden a incrementar los niveles de esta lipoproteína¹⁸.

Ya desde las primeras fases de investigación con alirocumab se mostró que este fármaco producía un descenso de la Lp(a). Así, en un análisis conjunto de tres ensayos de fase II con dosis de 150 mg cada dos semanas frente a placebo, con datos de 102 pacientes, alirocumab condujo a un descenso de –30 versus –0,3% (p < 0,05); este beneficio alcanzó a sujetos con Lp(a) > 50 mg/dl y se correlacionó solo débilmente con de la reducción del cLDL¹⁹.

En el estudio seminal de Robinson, et al., un ensayo en fase III realizado en 2.341 sujetos de alto riesgo cardiovascular, se evidenció que alirocumab redujo la concentración de Lp(a) en un 25% frente a placebo¹⁴.

Gaudet, et al. analizaron de forma conjunta los 10 ensayos clínicos en fase III del programa ODYSSEY y analizaron la respuesta de la Lp(a) a la terapia con alirocumab. La muestra estaba constituida por 4.983 pacientes, reclutados para los ensayos LONG TERM, COMBO I, COMBO II, ALTERNATIVE, HIGH FH, FH I, FH II, OPTIONS I, OPTIONS II y MONO²⁰. En su conjunto, la reducción de la Lp(a) observada a las 24 semanas estuvo entre el 23 y 27% en los ensayos en que se utilizaron dosis de 75/150 mg cada 14 días y del –29% cuando solo se utilizó la dosis de 150 mg cada dos semanas; la reducción de la Lp(a) fue independiente de la edad, la raza, la presencia de hipercolesterolemia familiar, los niveles basales de Lp(a) y la reducción de cLDL obtenidas²⁰.

No deja de llamar la atención la intensidad de la reducción del cLDL y la menor de la Lp(a) con los iPCSK9. Esta disparidad en cuanto a la distinta respuesta de la Lp(a) y el cLDL se puso de manifiesto de nuevo en un análisis conjunto de 10 ensayos aleatorizados del programa de fase III ODYSSEY. En estos ensayos, la reducción media del cLDL fue del 50-60%, mientras que la de la Lp(a) fue del 20-30%. Un tercio de los pacientes mostraron un patrón discordante, esto es, un descenso del cLDL > 35% con un descenso < 10% en la Lp(a) o viceversa, lo que sugiere a los autores que la degradación de la Lp(a) con alirocumab es independiente del aclaramiento de LDL vía receptor²¹. En un reciente estudio también se confirman estos últimos hallazgos.

Watts, et al. evaluaron, tras 12 semanas con 150 mg de alirocumab cada 14 días, la cinética de la apo (a) en 21 pacientes con Lp(a) > 50 mg/dl tratados durante largo tiempo con estatinas. Se mostró que el pool size de la apo (a) se redujo un –26%, mientras que la tasa catabólica fraccional se incrementó un +26% sin que se viera afectada la tasa de producción, lo que sugiere a los autores que existe un aumento del catabolismo de estas partículas, que pueden competir por los mismos receptores²².

Puesto que alirocumab reduce tanto el cLDL como la Lp(a), resulta difícil conocer cuál es la contribución de cada uno de ellos en la reducción del riesgo vascular. Dos publicaciones de este pasado 2020 tratan de arrojar luz sobre este hecho con datos del estudio ODYSSEY OUTCOMES. Como es bien conocido, en este ensayo clínico se reclutaron 18.924 pacientes tras un síndrome coronario agudo, los cuales fueron aleatorizados a 150/75 mg subcutáneos cada 14 días de alirocumab o placebo. La mediana de seguimiento fue de 2,8 años y el desenlace principal fue un compuesto de muerte coronaria, infarto agudo de miocardio (IAM) no mortal, ictus isquémico u hospitalización por angina inestable².

En el ensayo ODYSSEY OUTCOMES, la mediana de Lp(a) fue de 21 (rango intercuartílico: 6,7-59,6 mg/dl). Para analizar el impacto de la Lp(a) y el cLDL sin el colesterol de Lp(a), se cuantificó el cLDL corregido, resultado de restarle al cLDL la masa de Lp(a) multiplicada por 0,3.

cLDL-corr = cLDL – [0,3 x Lp(a)]

La muestra de los pacientes del ODYSSEY OUTCOMES se dividió en cuartiles de Lp(a), y a mayor concentración de Lp(a), mayor riesgo vascular. En el grupo de placebo, hubo una mayor incidencia de eventos isquémicos en los cuartiles con Lp(a) que en los que tenían Lp(a) baja, tanto para el desenlace compuesto primario como para la muerte coronaria y el IAM no mortal, no siendo así para el ictus isquémico, la muerte cardiovascular y la mortalidad global²³. Mientras que los niveles de Lp(a) no se modificaron a lo largo del estudio en el grupo de placebo, hubo una reducción en el grupo de alirocumab, siendo mayor en los sujetos en el cuartil superior respecto al resto, en torno al 22%, mientras que el cLDL-corr cayó un 55% sobre los niveles basales y fue independiente del cuartil de adscripción a Lp(a)²³ (Fig. 1).

Tras el uso de modelos estadísticos ajustados a los niveles basales de Lp(a), a la reducción de eventos en el grupo de tratamiento activo contribuyó la reducción no solo del cLDL-corr, sino también la de la Lp(a), mayor en el cuartil superior respecto al resto (Fig. 2)²³.

El ensayo clínico ODYSSEY OUTCOMES se diseñó para conocer el tiempo hasta el primer desenlace vascular y continuó hasta alcanzar 1.613 pacientes con evento primario. El seguimiento del ensayo más allá del primer episodio permitió conocer la aparición también de ulteriores eventos, algo que podíamos denominar la carga de eventos cardiovasculares globales. En este sentido, de nuevo la Lp(a) basal fue un predictor independiente de episodios cardiovasculares globales en el grupo de placebo, y en el grupo tratado con alirocumab la reducción de la Lp(a) asociada con este tratamiento fue también un predictor de eventos. Por cada 5 mg de reducción de Lp(a) se produjo una reducción del riesgo relativo del 2,5%²⁴.

Aunque el requisito del ODYSSEY OUTCOMES era haber sufrido un SCA, 759 pacientes (4%) tenían en el momento del ingreso enfermedad arterial periférica. En el estudio ODYSSEY OUTCOMES también se evaluó el papel de la Lp(a) y del tratamiento con alirocumab en el desarrollo de eventos relacionados con la enfermedad arterial periférica, definidos como la aparición de revascularización periférica, isquemia crítica o necesidad de amputación. En el grupo de placebo, los pacientes en el cuartil superior de Lp(a) basal tuvieron un riesgo mayor de enfermedad arterial periférica. Alirocumab redujo el riesgo de eventos periféricos (hazard ratio: 0,69; intervalo de confianza del 95%: 0,54- 0,89) y estuvo asociado con el cuartil superior de Lp(a) (p = 0,003), pero no con el cLDL-corr (p = 0,50)²⁵. Es de destacar que la mayoría de eventos de enfermedad arterial se produjeron en los 759 sujetos que ya padecían alguna manifestación y que los eventos fueron adjudicados por los propios investigadores, sin estar centralizados en un comité.

Los resultados obtenidos en los ensayos clínicos con alirocumab relativos a los niveles de Lp(a) se resumen en la tabla 2.

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MAT-ES-2101298.V1 Junio 2021