Dr. José Antonio Pérez Simón
Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen del Rocio, Sevilla.
Estamos asistiendo al desarrollo de nuevas estrategias de profilaxis de enfermedad injerto contra receptor (EICR) más eficaces que la clásica combinación de inhibidores de calcineurina más un antimetabolito. En particular, el uso de ciclofosfamida (CFM) postrasplante ha sido uno de los hallazgos más disruptivos en esta área, puesto que además de mejorar la supervivencia libre de evento y EICR en pacientes sometidos a trasplante de donante histocompatible, ha permitido mejorar los resultados del trasplante de donante haploidéntico (haplo-TPH) hasta el punto de que, en diferentes estudios retrospectivos, su supervivencia se iguala a la de sujetos que reciben un trasplante de donante compatible1-4. Con estos datos, la disponibilidad prácticamente universal de un donante haploidéntico, ha hecho que muchos centros se replanteen su algoritmo de selección de donante.
Brevemente, revisaremos la evidencia disponible y comprobaremos si, a fecha de hoy, debemos seguir citando a Gale y Eapen5 cuando en 2015 dicen, en respuesta a la pregunta de cuál es el mejor donante, que desconocen la respuesta y nos recomiendan “huir de falsos Mesias” que creen conocerla.
El árbol de decisiones que sugiere el EBMT en 20176 sigue planteando un esquema “clásico” basado en la selección inicial de un donante emparentado HLA idéntico (MRD por sus siglas en inglés, matched related donor); de no disponer de él, se sugiere iniciar búsqueda de un donante no emparentado HLA idéntico (MURD, matched unrelated donor) y, a partir de ahí, abre la posibilidad de buscar un donante haploidéntico (haplo), un donante no emparentado con una disparidad HLA (MMURD, mismatched unrelated donor) o un cordón.
Figura 1: Seleccion de donante, posicionamiento EBMT 6
Desde el punto de vista de la inmediatez, el donante no emparentado parte con desventaja. Respecto a esta cuestión, nuestro grupo ha descrito que la probabilidad de llegar a trasplante es la misma entre pacientes con leucemia aguda que disponen de un MRD frente a aquellos en los que hay que iniciar una búsqueda7. Por tanto, la desventaja del “tiempo de espera” para el MURD no parece un factor crítico si se inicia la búsqueda tan pronto se identifica un candidato. Más aún, en nuestro entorno el tiempo medio para identificar un potencial donante ha bajado del mes según datos del REDMO.
De todas las fuentes de PH disponibles, los estudios de registro indican que el cordón umbilical se está utilizando cada vez menos. ¿disponemos de datos sólidos para desterrar esta fuente de PH? Milano et al publican en 2016 un estudio en el que muestran que los pacientes con enfermedad mínima residual (EMR) que reciben un trasplante de cordón tienen un pronóstico significativamente mejor que aquellos que reciben PH de otras fuentes8. Más recientemente, LaBelle et al indican, a propósito de un estudio similar en población infanto/juvenil, que lejos de considerarse una fuente alternativa, el cordón debería considerarse una opción preferente en pacientes con EMR positiva. Por tanto, en aquellos casos en los que la celularidad del cordón permite garantizar el injerto en un período corto de tiempo, lo cual es frecuente en la población pediátrica, los datos disponibles no avalan el abandono de esta fuente de
PH9,10.
Dejando de lado el cordón, la cuestión se centra, una vez descartada la disponibilidad de MRD, en la elección entre MURD, trasplante haploidéntico o MMURD. La literatura disponible es muy abundante, si bien los estudios son retrospectivos y en su mayoría se comparan grupos de pacientes que reciben distintas profilaxis de EICR. Si nos centramos en grandes estudios de registro o metanálisis, Shoubal et al11 describen en un estudio con > 100.000 pacientes cómo en situación de bajo riesgo las distintas fuentes de PH ofrecen resultados similares, sin embargo, a medida que aumenta el riesgo, MRD y MURD emergen como las mejores fuentes. Meybody et al12, en otro metanálisis, describen que el uso de donantes haploidénticos se relaciona con un menor riesgo de EICRc pero un mayor riesgo de mortalidad. En este estudio los autores no pueden confirmar el potencial efecto de confusión de las distintas profilaxis de EICR. En un estudio del CIBMTR, Gooptu et al13 describen que el donante no emparentado se relaciona con una mejor supervivencia cuando se emplea acondicionamiento de intensidad reducida pero estos datos no se reproducen en el caso de pacientes que reciben acondicionamiento mieloablativo. Dentro del grupo español de trasplante, Bailen et al14, comparando pacientes que reciben profilaxis de EICR con CFM, muestran una tendencia no significativa hacia una mejor SLE y SG en pacientes que reciben PH de MURD y un riesgo significativamente menor de EICR aguda en este subgrupo.
Son menos los estudios que comparan el haplo frente al MMURD. Sin embargo, sí disponemos de información para afirmar que no podemos considerar por igual todas las disparidades HLA, puesto que diversos estudios identifican disparidades permisivas e, incluso, pueden tener un impacto favorable al reducir el riesgo de recaída15,16. Por otra parte, el impacto de estas disparidades va a depender de la profilaxis de EICR. Difícil por tanto establecer un ganador en esta comparación en base a los datos disponibles. ¿Hay alguna otra variable a tener en cuenta? Entre todas las variables dependientes del donante, como sexo, ABO, serología para CMV, hay una que emerge como un facor pronóstico con un impacto evidente en la supervivencia de los pacientes: la edad. Logan el at17 describen un incremento de mortalidad por cada decenio de diferencia de edad del donante. Más recientemente, Mehta et al18 muestran que, independientemente de que sea no emparentado o haploidéntico, el donante preferible es el más joven. En definitiva, en ausencia de estudios prospectivos randomizados, la evidencia disponible refuerza el algoritmo propuesto por el EBMT en 2017 que mantiene la preferencia por el MRD frente al resto, el MURD a continuación y finalmente abre el abanico entre haplo, MMURD y cordón. La edad del donante es una variable a considerar en primera instancia junto con la disparidad HLA. Escoger entre una u otra opción en la actualidad se basa en la experiencia de cada centro.
Dr. José Antonio Pérez Simón
Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen del Rocio, Sevilla.
MAT-ES-2301582 V1 – Junio 2023
1. Broers AEC, de Jong CN, Bakunina K, et al. Posttransplant cyclophosphamide for prevention of graft-versus-host disease: results of the prospective random-ized HOVON-96 trial. Blood Adv. 2022 Jun 14;6(11):3378-3385
2. Bolaños-Meade J, Cooke KR, Gamper CJ, et al. Effect of increased dose of total body irradiation on graft failure associated with HLA-haploidentical transplantation in patients with severe haemoglobinopathies: a prospective clinical trial. Lancet Haematol. 2019 Apr;6(4):e183-e193
3. Sandmaier BM, Kornblit B, Storer BE, et al Addition of sirolimus to standard cy-closporine plus mycophenolate mofetil-based graft-versus-host disease prophylax-is for patients after unrelated non-myeloablative haemopoietic stem cell transplan-tation: a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2019 Aug;6(8):e409-e418
4. Watkins B, Qayed M, McCracken C, et al. Phase II Trial of Costimulation Blockade With Abatacept for Prevention of Acute GVHD. J Clin Oncol. 2021 Jun 10;39(17):1865-1877
5. Gale RP, Eapen M . Who is the best alternative allotransplant donor? Bone Marrow Transplant. 2015 Jun;50 Suppl 2(0 2):S40-2
6. Lee CJ, Savani BN, Mohty M, et al. Haploidentical hematopoietic cell transplanta-tion for adult acute myeloid leukemia: a position statement from the Acute Leuke-mia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2017 Nov;102(11):1810-1822
7. Rodríguez-Arbolí E, Márquez-Malaver FJ, Rodríguez-Torres N, et al . Allocation to Matched Related or Unrelated Donor Results in Similar Clinical Outcomes without Increased Risk of Failure to Proceed to Transplant among Patients with Acute Mye-loid Leukemia: A Retrospective Analysis from the Time of Transplant Approval. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Jan;25(1):183-190
8. Milano F, Gooley T, Wood B, et al . Cord-Blood Transplantation in Patients with Minimal Residual Disease.N Engl J Med. 2016 Sep 8;375(10):944-53
9. LaBelle JL. Small but mighty: T-replete cords for myeloid disease. Blood Adv. 2023 May 23;7(10):2153-2154
10. Horgan C, Mullanfiroze K, Rauthan A, et al. T-cell replete cord transplants give su-perior outcomes in high-risk and relapsed/refractory pediatric myeloid malignancy. Blood Adv. 2023 May 23;7(10):2155-2165
11. Shouval R, Fein JA, Labopin M, et al. Outcomes of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation from HLA-matched and alternative donors: a European Society for Blood and Marrow Transplantation registry retrospective analysis. Lancet Haematol. 2019 Nov;6(11):e573-e584
12. Meybodi M , Cao W, Luznic L, et al. HLA-haploidentical vs matched-sibling hem-atopoietic cell transplantation: a systematic review and meta-analysis. Blood Adv 2019 Sep 10;3(17):2581-2585.
13. Gooptu M, Romee R, St Martin A, et al. HLA-haploidentical vs matched unrelated donor transplants with posttransplant cyclophosphamide-based prophylaxis.Blood. 2021 Jul 22;138(3):273-282
14. Bailén R, Pascual-Cascón MJ, Guerreiro M, et al. Post-Transplantation Cyclophos-phamide After HLA Identical Compared to Haploidentical Donor Transplant in Acute Myeloid Leukemia: A Study on Behalf of GETH-TC..Transplant Cell Ther. 2022 Apr;28(4):204.e1-204.e10
15. Fleischhauer K, Shaw BE, Gooley T, et al. Effect of T-cell-epitope matching at HLA-DPB1 in recipients of unrelated-donor haemopoietic-cell transplantation: a retrospective study. Lancet Oncol. 2012 Apr;13(4):366-74.
16. Tie R, Zhang T, Yang B, et al. Clinical implications of HLA locus mismatching in unrelated donor hematopoietic cell transplantation: a meta-analysis. Oncotarget. 2017 Apr 18;8(16):27645-27660
17. Logan BR, Maiers MJ, Sparapani RA, et al. Optimal Donor Selection for Hemato-poietic Cell Transplantation Using Bayesian Machine Learning. .JCO Clin Cancer Inform. 2021 May;5:494-50
18. Mehta RS, Marin D, Alousi A, et al. Haploidentical vs matched unrelated donors for patients with ALL: donor age matters more than donor type. Blood Adv. 2023 Apr 25;7(8):1594-1603
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Movilización en el trasplante hematopoyético
Movilización en el trasplante hematopoyético
El trasplante de hematopoyético o trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) es un tratamiento establecido para muchas neoplasias malignas hematológicas, como linfoma o mieloma múltiple1.
Los progenitores hematopoyéticos para el trasplante se obtienen de la médula ósea o bien de la sangre periférica, que permite una recuperación hematológica más rápida y una menor morbilidad. Además, también para promover la comodidad del paciente, se prefiere el uso de sangre periférica1. Sin embargo, dado el bajo número en sangre periférica y la necesidad de altos niveles de células progenitoras, se requiere su movilización y recolección implicando agentes como el factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) o plerixafor2.
El fracaso de la movilización es un tema importante ya que tiene consecuencias significativas entre los pacientes, que no pueden recibir un TPH autólogo y, consecuentemente, no pueden ser tratados adecuadamente. Además, un segundo intento de removilización con G-CSF no es efectivo y tiene una elevada tasa de fracaso1.
Una estrategia para predecir y prevenir el fracaso de la movilización es el enfoque "preventivo" (preemtive en inglés), que identifica a pacientes pobres movilizadores antes de la recolección, basándose en los recuentos de CD34+ en sangre periférica, y permite salvar los intentos iniciales de movilización con el uso de nuevos agentes, reduciendo así las elevadas tasas de fracaso observadas con el uso de las estrategias de movilización tradicionales3.
Rol de Sanofi (ambición)
Sanofi, como compañía biofarmacéutica centrada en la salud de las personas ofrece soluciones innovadoras en el área de enfermedades cardiovasculares, que van desde la prevención al diagnóstico y el tratamiento.
Sanofi colabora y desarrolla proyectos que cubren desde el ámbito educacional hasta la sensibilización social. El objetivo es ayudar a concienciar, informar y formar tanto a la población general como a profesionales sanitarios sobre diferentes aspectos relacionados con las enfermedades cardiovasculares y sus factores de riesgo, en especial el colesterol. Estos proyectos engloban desde diversas actividades formativas dirigidas a reducir el riesgo de sufrir un evento cardiovascular, portales y herramientas formativas e informativas, y colaboraciones en diversas jornadas y foros de expertos.
Asimismo, para mejorar la calidad de vida de los pacientes, Sanofi colabora con asociaciones de pacientes y sociedades científicas con el objetivo de poder aportar soluciones de valor.
El compromiso de Sanofi también se extiende al ámbito de I+D+i, transformando los avances médicos y científicos en soluciones sanitarias y desarrollando fármacos innovadores que mejoran las expectativas y la calidad de vida de los pacientes brindando, de esta manera, soporte a la prevención y control de las enfermedades cardiovasculares.
Por todo ello la misión de Sanofi se centra en identificar las necesidades de los pacientes y cumplir con sus expectativas de salud.
Referencias
- 1. Bilgin YM. Use of Plerixafor for Stem Cell Mobilization in the Setting of Autologous and Allogeneic Stem Cell Transplantations: An Update. J Blood Med. 2021;12:403-412.
- 2. Khaddour K, Hana CK, Mewawalla P. Hematopoietic Stem Cell Transplantation. [Updated 2021 Jul 1]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536951/
- 3. Giralt S, et al. Optimizing autologous stem cell mobilization strategies to improve patient outcomes: consensus guidelines and recommendations. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 Mar;20(3):295-308.
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